Études fonctionnelle et structurale de deux protéines rétrovirales d’intérêt thérapeutique : la protéine Tax du virus HTLV et la protéine de capside du FIV

Functional and structural studies of two retroviral proteins of therapeutic interest : the HTLV Tax protein and the FIV capsid protein

• Auteur / Autrice : Christelle Folio
• Direction : Christophe Guillon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance le 30/11/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (Lyon ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Jault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Guillon, Adriana-Erica Miele
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Solange Morera, Lionel Mourey, Serena Bernacchi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fécondation in vitro

Protéines virales

HTLV (virus)

Rétroviridés

Mots clés libres

Rétrovirus

HTLV

Tax

Protéine de capside

FIV

Cristallographie aux rayons X

Inhibiteurs de l'assemblage viral

Retroviruses

HTLV

Tax protein

Capsid protein

FIV

X-ray crystallography

Viral assembly inhibitors

Résumé

Les rétrovirus sont un enjeu de santé publique, aussi bien humaine qu'animale. La compréhension des déterminants structuraux sous-jacents à la fonction de leurs protéines constitue une étape essentielle dans le développement de stratégies antirétrovirales efficaces.Ce manuscrit porte sur l'étude des bases structurales des mécanismes moléculaires impliqués dans les fonctions clés des rétrovirus que sont i) la régulation de l'expression des protéines de rétrovirus complexes et ii) l'assemblage des particules virales, à travers l'étude de deux protéines rétrovirales d'intérêt thérapeutique : la protéine Tax du virus T-lymphotrope humain (HTLV) et la protéine de capside du virus de l'immunodéficience féline (FIV). L'étude structurale de ces deux protéines d'intérêt et la compréhension des mécanismes moléculaires nécessaires à leurs fonctions permettraient d'ouvrir la voie à la conception de nouvelles stratégies antirétrovirales.Malgré de nombreux tests d'expression et de purification, l'étude structurale de la protéine Tax du HTLV n'a pu être réalisée, en raison de son insolubité. Cependant, ce travail doctoral a permis de résoudre, pour la première fois, la structure cristallographique de la protéine de capside entière du FIV. Bien que cette dernière adopte un repliement similaire aux autres capsides rétrovirales dont la structure est connue, elle présente également des spécificités structurales dont les conséquences fonctionnelles seront discutées

Retroviruses are a major concern of public health in humans but also in animals. A better understanding of the structural determinants underlying the functions of retroviral proteins is a crucial step for the development of efficient antiretroviral therapies.This manuscript studies the structural basis of the molecular mechanisms implicated in key functions of retroviruses such as, i) the regulation of complex retroviruses protein expression and ii) the assembly of viral particles, through the study of two retroviral proteins of therapeutic interest: the human T-lymphotropic virus (HTLV) Tax protein and the feline immunodeficiency virus (FIV) capsid protein. The functional and structural studies of these two proteins and the understanding of the molecular mechanisms required for their functions will pave the way to the conception of new antiretroviral therapeutic strategies.Despite several expression and purification assays, no structural studies could be performed for the HLTV Tax protein. However, this study allowed the resolution of the first structure for the full-length FIV capsid protein by X-ray crystallography. Although the FIV capsid protein displays a standard a-helical topology like other retroviral CAs, it also harbors original features whose functional consequences will be discussed