Effets pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’association d’everolimus et de sorafénib : l'impact des doses et des schémas d'administration sur la combinaison

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics effects of Everolimus and Sorafenib combination : impact of doses and sequence of administration on the combination

• Auteur / Autrice : Mévidette El Madani
• Direction : Benoît You, Osama Badary, Michel Tod, Siham El Shenawy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie clinique et évaluation des thérapeutiques
• Date : Soutenance le 10/07/2017
• Etablissement(s) : Lyon en cotutelle avec Université Aïn-Chams (Le Caire)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Ola Heikal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît You, Osama Badary, Michel Tod, Siham El Shenawy, Ebtehal El Demerdash
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Medioni

Mots clés

Mots clés contrôlés

Évérolimus

Sorafénib

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Schémas d'administration

Dose

Sorafenib

Everolimus

Pharmacokinetics

Sequence of administration

Dose

Sorafenib

Everolimus

Résumé

Mon projet de thèse repose sur l'idée de l'optimisation du rapport bénéfice /risque (fonction d'utilité) des doses de traitements ciblés en oncologie en intégrant la notion de l'efficacité dans les essais de phase précoce plus que la toxicité. Ceci est réalisé par le choix d'un schéma d'administration/dose optimal en se basant sur la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD). L'application pratique de ce concept fait l'objet de mon projet de thèse, qui se présente par un essai multiparamétrique de phase 1, dont l'objectif principal est d'évaluer la tolérance de l'association de deux agents anticancéreux, évérolimus et sorafenib, à différentes doses et selon différents schémas d'administration, chez des patients ayant un cancer solide métastatique. Dans ce contexte, un modèle mathématique, multi-échelle de translation destiné à quantifier les relations entre différentes doses, pharmacocinétique, pharmacodynamie des effets radiologiques et cliniques est développé pour explorer les intéractions PK-PD ; ce qui permettra ensuite de choisir le protocole d'administration optimal de cette association. Ceci demande une bonne maîtrise de l'approche de population, une méthodologie basée sur un modèle d'effet mixte non linéaire en utilisant le logiciel (NONMEM 7), qui sert à ajuster les modèles aux données ainsi que les analyses pharmacocinétiques des données

The development of everolimus and sorafenib combination was stopped by drug companies, due to the high toxicity index and the lack of a clear benefit/toxicity ratio to guide dose recommendations for a phase II trial.We designed the first multi-parameter phase I study (EVESOR), based on mathematical modeling of data provided from an adequately designed trial. We aimed to identify optimal doses and dosing schedules for the everolimus ands orafenib combination and maximize the simulated benefit/toxicity ratioThere is strong rationale to combine everolimus and sorafenib in treatment of solid tumor patients. Indeed these drugs block 2 important interacting signaling pathways involved in tumor growth: PI3K-AKT-mTor and RAS-RAF-ERK pathways. The determination of the best drug doses and dosing schedules of this combination is a challenge.The combination has been assessed in several phase 1 trials. Preliminary outcomes suggest promising efficacy but potential limiting toxicities such as hand foot syndrome and biological disorders. In these trials, the impact of administration sequences of one drug with respect to other one has not been assessed. Daily monotherapy regimens of both drugs were used. However sorafenib dosing schedule may impact on everolimus tumor delivery and thus on toxicity & efficacy. It should be possible to determine the optimized doses and dosing schedules of both drugs, which are able to maximize the benefit/toxicity ratio using modeling and simulation studies. Adequate data from a phase 1 trial designed with this objective are requiredMathematical modeling may be a promising tool for establishing the links between doses, dosing schedules, pharmacokinetics, pharmacodynamics, pharmacogenomics, radiological and clinical effects and for simulating the benefit/toxicity ratio induced by different doses and dosing schedules of drug combinations