Interaction entre le stress du réticulum endoplasmique et la voie mTOR dans les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques : vers une nouvelle option thérapeutique ?

Endoplasmic reticulum stress and mTOR interaction, a new therapeutic option for gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms?

• Auteur / Autrice : Patricia Freis
• Direction : Carole Ferraro-Peyret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 19/05/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Mollereau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Scoazec, Thomas Walter
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Louis Buscail, Fabienne Foufelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Réticulum endoplasmique

Tumeurs neuroendocrines

Mots clés libres

NNE GEP

Tumeurs neuroendocrines

Stress du réticulum endoplasmique

UPR

Inhibiteurs de mTOR

GEP NEN

Neuroendocrine tumors

Endoplasmic reticulum stress

UPR

MTOR inhibitors

Résumé

Les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (NNE GEP) représentent un groupe de tumeurs rares se développant à partir des cellules neuroendocrines de l'organisme. L'arsenal thérapeutique disponible aujourd'hui pour les NNE GEP reste faible, même s'il s'est étoffé au cours de ces dix dernières années avec l'arrivée des thérapies ciblées (inhibiteurs de mTOR et de tyrosine-kinase). Cependant, ces traitements présentent des résistances qui conditionnent leur efficacité et aucun biomarqueur permettant de sélectionner les patients répondeurs à ces traitements ou d'anticiper le développement de résistances n'est connu. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et comprendre les mécanismes de résistance est donc un enjeu dans le traitement des NNE GEP. Nos travaux montrent que les cellules de NNE GEP soumises à l'hypoxie ou la déplétion en glucose activent l'Unfolded Protein Response (UPR) et que la voie PERK favorise la survie cellulaire. De plus, la modulation de la réponse UPR (via des inhibiteurs ou inducteurs de l'UPR) diminue la croissance tumorale dans un modèle murin de dissémination métastatique de NNE GEP. Nous avons également découvert qu'un inhibiteur de mTOR, la rapamycine, permet d'activer préférentiellement la voie PERK de l'UPR, favorisant la survie des cellules traitées par la rapamycine. Ces résultats montrent l'intérêt de cibler la réponse UPR dans le traitement des NNE GEP. De plus, nous suggérons la mise en place d'un mécanisme de résistance aux inhibiteurs de mTOR impliquant la voie PERK. Si ces résultats se confirment in vivo et ex vivo, l'association d'un inhibiteur de mTOR et d'un inhibiteur de PERK pourrait palier aux phénomènes de résistance rencontrés avec les inhibiteurs de mTOR dans les NNE GEP

Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP NEN) are defined as rare neoplastic lesions developing from neuroendocrine cells. Therapeutic options available for GEP NEN are scarce, although targeted therapies such as mTOR or tyrosine-kinase inhibitors provide new opportunities. However, tumor cells develop resistances to these treatments, which reduce their effectiveness. To date, no biomarker is available to select patients responding to these treatments or to anticipate the development of resistances. Identifying new therapeutic targets and understanding mechanisms of resistance are therefore a relevant issue in the treatment of GEP NEN.We found that GEP NEN cells induce the Unfolded Protein Response (UPR) when subjected to hypoxia or glucose depletion, and that PERK pathway promotes cell survival. Modulation of the UPR thanks to UPR inhibitors or inducers decreases tumor growth in a murine model of metastatic dissemination of GEP NEN. Moreover, the mTOR inhibitor rapamycin preferentially induces PERK arm of the UPR, thereby promoting survival of rapamycin-treated cells. These results show the interest in targeting the UPR in the treatment of NNE GEP. In addition, we here suggest a new resistance mechanism to mTOR inhibitors involving PERK pathway. If these results are confirmed in vivo and ex vivo, the combination of mTOR inhibitor and PERK inhibitor could overcome mTOR inhibitors resistances in GEP NEN