Récepteurs auto-assemblés sur mesure pour les protéines thérapeutiques

On-demand self-assembled receptors for therapeutic proteins

• Auteur / Autrice : Mélissa Dumartin
• Direction : Julien Leclaire, Edith Lecomte-Norrant, Florent Perret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 13/01/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Anthony P. Davis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aude Demessence, Michaël Delmarcelle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne-Marie Caminade, Ivan Huc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie supramoléculaire

Reconnaissance moléculaire

Chimie combinatoire

Mots clés libres

Chimie Combinatoire Dynamique

Modifications post-traductionnelles

Briques 1,4-dithiophénol-2,5-difonctionalisés

Dyn[n]arene

Transfert d’information

Reconnaissance moléculaire

Greffage sur phase solide

Dynamic combinatorial chemistry

Post-translational modification

1,4-dithiophenol-2,5-difunctionalized building blocks

Dyn[n]arene

Information transfer

Molecular recognition

Solid phase grafting

Résumé

Discipline récente, la chimie supramoléculaire est l'un des domaines les plus fertiles de la recherche chimique. Motivé par le défi que représente la reconnaissance moléculaire sur mesure d'édifices complexes, un grand intérêt est apparu pour la conception et la synthèse des récepteurs macrocycliques polyfonctionnalisés. Nous avons récemment décrit une nouvelle classe de récepteurs moléculaires accessibles et polyvalents: les Dyn[n]arenes. Cette nouvelle classe est obtenue à partir de briques moléculaires 1,4-dithiophénols fonctionnalisés en position ortho assemblées par des liaisons disulfures. Cette stratégie de macrocyclisation contrôlée thermodynamiquement permet de produire de grandes quantités de produit final avec un moindre coût synthétique. Des récepteurs sur-mesure pour la reconnaissance d'anions, de cations et de zwitterions ont été obtenus par cette approche polyvalente. En particulier, le Dyn[4]arene octacarboxylate a montré la capacité de reconnaître sélectivement des dérivés de la lysine par via un ajustement induit asymétrique du récepteur lors de l'association. L'utilisation de ce récepteur pour reconnaître des peptides et protéines portant en position N-terminale une lysine a été étudiée. Enfin, la post-fonctionnalisation de ces Dyn[4]arenes a été explorée afin d'améliorer leur solubilité et leur propriétés de reconnaissance vis-à-vis de cibles biologiquement actives, ainsi que pour étudier la possibilité de leur greffage sur phase solide et leur utilisation en chromatographie d'affinité

As a recent discipline, supramolecular chemistry is one of the most active and fast-growing fields of chemical research. Driven by the challenge that tailored molecular recognition of complex molecules represents, a large interest has grown for the design and synthesis of multi-functionalized macrocyclic receptors. We recently described a new class of accessible and versatile molecular receptors: Dyn[n]arenes. This new class is obtained from 1,4-dithiophenols units functionalized in ortho position and assembled by disulfide linkages. This strategy of thermodynamically controlled macrocyclization allows producing large amounts of final product with a low synthetic cost. On demand receptors for anions, cations and zwitterions were obtained by this versatile approach. Particularly, the octacarboxylate-bearing dyn[4]arene showed the ability to selectively recognize Lysine derivatives via an asymmetric induced adjustment of the receptor upon the complexation. The use of this receptor to recognize N-terminal Lysine tagged peptides and proteins have been investigated. Finally, post-functionalization of Dyn[4]arenes have been explored to improve their solubility and recognition properties toward biologically active target and to investigate their solid phase grafting to be implemented in affinity chromatography