Impacts environnementaux des agents de contraste à base de Gadolinium : situation locale, approche cellulaire et in vivo

Environmental impacts of Gadolinium-based contrast agents : local situation, cellular and in vivo approaches

• Auteur / Autrice : Emilie Perrat
• Direction : Carole Cossu-Leguille, Marc Parant, Christophe Rosin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Écotoxicologie, biodiversité, écosystèmes
• Date : Soutenance le 12/12/2017
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Interdisciplinaire des Environnements Continentaux (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Florence Geret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Amar Bennasroune, Christophe Minier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Amar Bennasroune

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pollution de l'eau

Écotoxicologie

Toxicologie

Produits de contraste paramagnétiques

Bioaccumulation

Gadolinium

Mots clés libres

Gd-DOTA (Dotarem®)

Bioaccumulation

Écotoxicité des agents de contraste à base de Gadolinium

Biomarqueurs

Gadolinium d’origine anthropique

Analyses ICP-MS

Gd-DOTA (Dotarem®)

Bioaccumulation

Gadolinium-based Contrast Agents ecotoxicity

Biomarkers

Anthropogenic Gadolinium

ICP-MS analysis

Résumé

L’utilisation de plus en plus fréquente des agents de contraste à base de Gd (AC-Gd) au cours des examens d’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), engendre le rejet de ces produits pharmaceutiques dans les eaux usées retraitées en STation d’EPuration (STEP). En l’absence de retraitement spécifique de ces AC-Gd en STEP, ils sont rejetés dans le milieu aquatique, où de nombreuses études ont relevé leur présence aussi bien dans les eaux de surface que dans les eaux souterraines et jusqu’à l’eau du robinet. Le manque de connaissances concernant les effets des AC-Gd suite à leur rejet a mis en évidence la nécessité d’étudier leurs impacts environnementaux sur les organismes vivants dans les milieux aquatiques. Dans ce contexte, nous avons choisi de déterminer les concentrations en Gd d’origine anthropique à proximité de rejets de STEP et de zones de captage en eau potable situés en région Lorraine. Nos mesures ont permis de montrer la présence Gd d’origine anthropique sur l’ensemble des échantillons prélevés, avec des concentrations mesurées comprises de quelques ng(Gd)/L à quelques dizaines de µg(Gd)/L. Ces concentrations de Gd anthropique seraient dues à la présence d’AC-Gd. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux effets de l’AC-Gd le plus stable et l’un des plus fréquemment commercialisé : le Gd-DOTA (Dotarem®). Pour cela, nous avons choisis plusieurs espèces représentatives des taxons rencontrés dans les cours d’eau Lorrains. Des essais ont été menés en conditions contrôlées de laboratoire afin de mesurer l’accumulation du Gd-DOTA dans les tissus et les effets de l’AC-Gd ont été appréhendés au travers de mesures de croissance, de reproduction et de mortalité au niveau individuel chez les microalgues vertes unicellulaires (Chlorella vulgaris et Pseudokirchneriella subcapitata), chez un microcrustacé (Daphnia magna) et chez un vertébré aquatique (Danio rerio) exposés à des concentrations en Gd-DOTA réalistes d’un point de vue environnemental. L’accumulation du Gd-DOTA a aussi été mesurée chez les bivalves (Corbicula fluminea et Dresseina rostriformis bugensis) et comparée à des mesures d’accumulation du Gd in situ. Les réponses physiologiques des bivalves ont été évaluées à l’aide d’une batterie de 11 biomarqueurs dans leurs branchies et leur glande digestive. Les effets de l’AC-Gd ont également été étudiés in vitro sur des fibroblastes de D. rerio (cellules ZF4 - ATCC-2050). Nos travaux ont montré que les AC-Gd et le Gd-DOTA en particulier étaient responsables d’effets écotoxiques indirects à différents niveaux d’organisation biologiques. Seuls les bivalves accumulent le Gd-DOTA mais tous les individus semblent mettre en place des mécanismes de dépuration pour parer à la toxicité de l’AC-Gd. Les résultats obtenus au cours de cette recherche ont confirmé la nécessité d’un suivi des concentrations en AC-Gd dans le milieu aquatique et la nécessité d’approfondir les études de l’écotoxicité de ces produits pharmaceutiques. Ceci pourra aboutir à une évaluation pertinente de leur risque environnemental et de proposer des solutions pour la gestion environnementale de ces composés

The increasing use of Gadolinium-based Contrast Agents (Gd-CA) for Magnetic Resonance Imaging (MRI) results in their rejection in Waste Water Treatment Plants (WWTPs). Due to the lack of specific recycling process in European WWTPs, these pharmaceutical produces enter the aquatic environment from river to tap water. The effects of Gd-CA in aquatic media have been not studied yet. The lack of knowledge about these effects highlighted the need to study their environmental impacts on aquatic organisms. In this context, we decided to measure anthropogenic concentrations of Gd in the aquatic environment in the Lorraine region (France) closed to WWTPs outputs and catchment areas used for drinking water. Our measurements underlined the presence of anthropogenic Gd on all the collected samples at concentrations ranging from few ng/L to several dozen of µg/L. In this research we focused on the effects of the most frequently used Gd-CA, the gadoteric acid (Gd-DOTA - Dotarem®) which is also the most stable one. Several representative species of aquatic environment were selected for ecotoxicological assays: i.e. unicellular green microalgae (Chlorella vulgaris and Pseudokirchneriella subcapitata), microcrustacean (Daphnia magna) and aquatic vertebrate (Danio rerio). Assays were conducted in laboratory under controlled conditions as well as in situ. Gd-DOTA accumulation was measured in the tissues of the different organisms. Environmental realistic concentrations of Gd-CA were used to assess their effects at the individual level by means of growth, reproduction and mortality measurements. The Gd-DOTA accumulation was also measured in bivalves’ tissues (Corbicula fluminea and Dresseina rostriformis bugensis) and compared to Gd ones in situ in these organisms. Physiological responses were assessed based on a battery of 11 complementary biomarkers measured in the digestive gland and in the gills of both bivalve species. At cellular level, the effects of Gd-DOTA were studied in vitro on D. rerio fibroblasts (ZF4 – ATCC-2050). Indirect ecotoxicological effects of Gd-CA and of Gd-DOTA especially have been highlighted at all biological levels. Accumulation of Gd-DOTA was observed in bivalves only, but defense systems were mobilized in all organisms to limit toxicity. Our results demonstrated that following both research on ecotoxicological effects of the Gd-CA and evolution of their concentrations in aquatic ecosystem are necessary to assess more precisely their environmental risk and to propose solutions for their environmental management