Effets neurotoxiques et multigénérationnels d’une exposition périnatale aux faibles doses de polychlorobiphényles non-dioxin-like indicateurs (PCB-NDLi) dans un modèle murin

Neurotoxic and multigenerational effects of perinatal exposure to low-dose of polychlorinated biphenyls non-dioxin-like indicators (NDL-PCBs) in a mouse model

• Auteur / Autrice : Alaa Karkaba
• Direction : Rachid Soulimani, Jaouad Bouayed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Écotoxicologie, biodiversité, écosystèmes
• Date : Soutenance le 14/12/2017
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche animal et fonctionnalités des produits animaux (Vandoeuvre-les-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Cotinot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pierre Cravedi, Mohammed Kebieche, Delphine Pillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Cravedi, Mohammed Kebieche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotoxicologie

Période périnatale

PCB de type dioxine

Mots clés libres

PCB-NDLi

Effets multigénérationnels

Exposition périnatale

Anxiété

Humeur

Comportement social

DJT

Biomarqueurs

Effet sexe

Effet âge

NDL-PCBs

Multigenerational effects

Perinatal exposure

Anxiety-like behavior

Mood

Social behavior

TDI

Biomarkers

Sex effects

Age effects

Résumé

Dans ce travail de thèse, nous avons évalué les effets neurotoxiques multigénérationnels de l’exposition des mères F0 gestantes et allaitantes aux polychlorobiphényles non-dioxin-like indicateurs (PCB-NDLi), à un profil mimant l'exposition humaine à partir de poissons contaminés, sur le développement et le comportement, y compris les réponses émotionnelles et les interactions sociales, des deux générations F1 et F2 des souris mâles et femelles, à différentes phases de leur ontogenèse. Deux faibles doses des PCB-NDLi : (i) la DJT, qui est de 10 ng/kg/j, et (ii) une dose environnementale de 1000 ng/kg/j, ont été administrés par accès libre aux souris mères F0. En fonction de la modalité d’exposition des parents F1 aux PCB, 4 groupes de génération F2 ont été obtenus, en croisant (i) des pères F1 exposés à des mères F1 non exposées, (ii) des mères F1 exposées à des pères F1 non exposés, (iii) des deux parents F1 exposés, ou (iv) des deux parents F1 non exposés (témoins), aux PCB en période périnatale. Nos résultats ont montré que les mâles adultes de la génération F1 ont manifesté un comportement dépressif-like ; alors que les mâles F2, issus uniquement des pères F1 exposés aux PCB, ont exhibé un comportement anti-dépressif-like, ce que suggère que l’exposition périnatale des souris F1 aux PCB-NDLi a induit une altération multigénérationnelle d’origine parentale du comportement de la résignation, et ce d’une façon sexe dépendante. De même, une altération sexe-dépendante de l’anxiété, a été détectée chez la génération F1 exposées durant la période périnatale aux PCB-NDLi comme uniquement les souris mâles d’âge moyen F1 ont développé un phénotype anxieux qui a été transmis aux souris mâles d’âge moyen F2, via leurs pères F1. En outre, une altération multigénérationnelle du comportement social a été détectée chez les souris mâles et femelles F1 et F2. D’une façon remarquable, chez la génération F2, des altérations comportementales dépendantes à la fois du sexe et de la dose, ont été trouvées, malgré l’absence d’effets chez leurs parents F1, effets qui dépendaient également de l’origine parentale, tels que la diminution significative du niveau de la préférence pour la nouveauté sociale chez les souris mâles F2, issues uniquement des mères F1 périnatallement exposées à la dose 10 ng/kg de PCB. Le dosage des biomarqueurs chez les souris d’âge moyen de la génération F1 a révélé une altération de nombreux paramètres biochimiques, y compris une augmentation du niveau de corticostérone et de l’activité de l’acétylcholinestérase

In this study, we evaluated the multigenerational neurotoxic effects of gestational and lactational exposure of F0 female mice to a representative mixture of the six indicator non-dioxin-like-polychlorinated biphenyls (NDL-PCBs) at environmentally low doses, a profile that closely mimics human exposure to contaminated fish. The tolerable day intake (TDI) of 10 ng/kg/day and a higher environmental dose of 1000 ng/kg/day were administered by free access to F0 mothers during pregnancy and lactation. Afterwards, the development and behavior, including emotional responses and social interactions, of the two F1 and F2 generations of Swiss male and female mice at different phases of their ontogenesis, were assessed. Depending on the mode of exposure of F1 parents to PCBs, four F2 generation groups were obtained by crossing (i) F1 fathers perinatally exposed with unexposed F1 mothers, (ii) F1 mothers perinatally exposed with unexposed F1 fathers, (iii) both F1 parents perinatally exposed, or (iv) both F1 parents perinatally unexposed (controls), to PCBs. Our results showed that F1 adult males showed depressive-like behavior whereas F2 adult males, coming from F1 mothers, perinatally exposed to PCBs, exhibited anti-depressive-like behavior. This result suggested an induction of a multigenerational alteration that was of parental origin, on the resignation behavior in a sex-dependent manner. Similarly, sex-selective anxious behavior was detected in F1 middle-aged males perinatally exposed to PCBs, which was transmissible to F2 middle-aged males, via their F1 fathers. Furthermore, a multigenerational alteration of social behavior was found in F1 and F2 male and female mice. Remarkably, some behavioral alterations in F2 generation were found, despite of the absence of effects in their F1 parents, such as a significant decrease in the level of preference for social novelty in F2 male mice, coming from F1 mothers perinataly exposed to 10 ng/kg of NDL-PCBs. The biomarker assays in F1 middle-aged mice revealed an alteration in many biochemical markers, including increased corticosterone levels and acetylcholinesterase activity in male as well as females.