Études post-pangénomiques de la pléiotropie des gènes associés aux maladies cardiovasculaires

Post-GWAS Investigations for discovering pleiotropic gene effects in cardiovascular diseases

• Auteur / Autrice : Alex-Ander Aldasoro
• Direction : Sophie Visvikis-Siest, Ndeye Coumba Ndiaye
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/12/2017
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions gène-environnement en physiopathologie cardiovasculaire (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Thilly
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Belgin Süsleyici, Nikolaos Drakoulis, Dwaine R. Vance, Christian Dina
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Belgin Süsleyici, Nikolaos Drakoulis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs génétiques

Épidémiologie génétique

Effets pléïotropes

Génétique

Maladies cardiovasculaires

Médecine personnalisée

Mots clés libres

Maladies cardiovasculaires

Pléiotropie

Epidémiologie génétique

Médecine personnalisée

Phénotypes intermédiaires

Cardiovascular diseases

Pleiotropy

Genetic epidemiology

Personalized medicine

Intermediate phenotypes

Résumé

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée

Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments