Un rôle inédit de la sortiline dans le contrôle du transport rétrograde de l'EGFR pour limiter la croissance tumorale

A new role of sortilin in the control of EGFR retrograde trafficking to limittumour growth

• Auteur / Autrice : Hussein Al-Akhrass
• Direction : Fabrice Lalloué, François Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 04/10/2017
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Homéostasie Cellulaire et Pathologies
• Jury : Président / Présidente : Julie Gavard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Odile Jauberteau-Marchan, Thomas Naves
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Brest, Jacques Robert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs du facteur de croissance épidermique

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Cancer

Signalisation

EGFR

Sortiline

Cancer

Signalling

EGFR

Sortilin

Résumé

Le cancer du poumon est le troisième cancer le plus fréquent chez les femmes et le deuxième chez les hommes, il est la cause principale de décès par cancer dans le monde, avec une mortalité annuelle supérieure à 1 million. Malgré des progrès remarquables dans la thérapie ciblée, la majorité des patients atteints de cancer du poumon sont diagnostiqués dans un stade avancé où ils ne connaissent pas d'amélioration significative de leur survie globale. Les récepteurs à domaine tyrosine kinase, tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), traduisent les informations du microenvironnement dans la cellule en activant des voies de signalisation homéostatiques. L'internalisation et la dégradation de l'EGFR suite à la liaison du ligand limitent l'intensité de la signalisation proliférative, ce qui contribue à maintenir l'intégrité cellulaire. Dans les cellules cancéreuses, la dérégulation du trafic de l’EGFR aboutit à des effets divers sur la progression tumorale. Dans cette étude, nous avons identifié la sortiline comme un régulateur clé de l'internalisation de l'EGFR à partir de la membrane plasmique. La perte de l’expression de la sortiline dans les cellules tumorales augmente la prolifération cellulaire en soutenant la signalisation de l’EGFR à la surface de la cellule, ce qui accélère la croissance tumorale. Chez les patients atteints de cancer du poumon, l'expression de la sortiline diminue avec l’augmentation du grade pathologique et l’expression de son gène, SORT1, est fortement corrélée à une meilleure survie globale, en particulier chez les patients présentant une forte expression de l'EGFR. Ainsi, la sortiline représente un nouveau régulateur du trafic intracellulaire de l’EGFR, elle agit en contrôlant l'internalisation de ce récepteur et en limitant la croissance tumorale.

Lung cancer is the third most common cancer in women and the second in men, it is the leading cause of cancer-related death worldwide, with an annual mortality of more than 1 million. Despite remarkable advances in targeted therapy, the majority of patients with lung cancer are diagnosed at an advanced stage where they do not experience a significant improvement in overall survival. Tyrosine kinase receptors such as the epidermal growth factor receptor (EGFR) transduce information from the microenvironment into the cell and activate homeostatic signalling pathways. Internalisation and degradation of EGFR after ligand binding limits the intensity of its proliferative signalling, thereby helping to maintain cell integrity. In cancer cells, deregulation of EGFR trafficking has a variety of effects on tumour progression. Here, we report that sortilin is a key regulator of EGFR internalisation. Loss of sortilin in tumour cells promotes cell proliferation by sustaining EGFR signalling at the cell surface, ultimately accelerating tumour growth. In lung cancer patients, sortilin expression decreases with increased pathologic grade, and the expression of SORT1 (the gene encoding sortilin) is strongly correlated with a better survival, notably in patients with high EGFR expression. Thus, sortilin is a novel regulator of EGFR intracellular trafficking acting by controlling receptor internalisation and limiting tumour growth.