Caractérisation fonctionnelle et implication dans la maladie d’Alzheimer d’une nouvelle forme tronquée de la protéine Tau
Auteur / Autrice : | Coline Leghay |
Direction : | Malika Hamdane |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 19/09/2017 |
Etablissement(s) : | Lille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (Lille) - Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 |
Jury : | Président / Présidente : Luc Buée |
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Hélène David, Guillaume Dorothée | |
Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Pierre Brion, Marie-Laure Parmentier |
Mots clés
Résumé
La protéine Tau, pour Tubulin Associated Unit, est majoritairement exprimée au sein de la population neuronale. Elle appartient à la famille des protéines associées aux microtubules. Sa fonction majoritaire est de permettre la régulation de la dynamique microtubulaire afin d’assurer la modulation de nombreux mécanismes neuronaux tels que le transport axonal ou les connexions synaptiques. D’autres fonctions de Tau ont vu le jour depuis ces dernières années notamment au niveau de la signalisation cellulaire et la protection de l’ADN. A côté de ces fonctions physiologiques, la protéine Tau joue un rôle central dans un groupe de pathologies neurodégénératives regroupées sous le terme de Tauopathies. Dans ces pathologies, Tau est retrouvée sous forme agrégée et anormalement modifiée dans les neurones en dégénérescence. Dans la maladie d’Alzheimer, Tauopathie la plus fréquente, l’agrégation de Tau conduit à l’apparition d’une lésion histopathologique dénommée dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Cette lésion montre une évolution spatiotemporelle qui est corrélée aux signes cliniques.Aujourd’hui, tous les mécanismes conduisant à l’agrégation de Tau et à la formation de la DNF ne sont pas clairement expliqués mais il apparaît clairement qu’une dérégulation des modifications post-traductionnelles est un élément conduisant à la pathologie Tau. En effet, de nombreux travaux ont montré la présence de formes tronquées dans la partie amino- et carboxy-terminale de Tau au sein de tissu cérébral provenant de patients Alzheimer. A ce jour, l’identité et le rôle de toutes les formes tronquées de Tau ne sont pas connus. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce projet de thèse, il se concentre sur l’étude d’une nouvelle forme tronquée de Tau débutant à la Methionine11 (forme tronquée Met11-Tau). Cette forme tronquée a également été détectée avec une modification post-traductionnelle encore jamais décrite pour Tau, la N-α-acétylation (forme tronquée AcMet11-Tau).Afin d’étudier la forme tronquée AcMet11-Tau, le développement d’un anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre cette espèce de Tau a été réalisé au cours de ce travail de thèse. Cet outil immunologique obtenu a permis de montrer que la forme tronquée AcMet11-Tau est retrouvée précocement au sein du tissu cérébral d’un modèle de souris transgénique (Thy-Tau22) et au sein du tissu cérébral provenant de patients Alzheimer. Ainsi, ces résultats suggèrent fortement que la forme tronquée AcMet11-Tau est une espèce pathologique de Tau. En plus de ces études sur tissu cérébral, un modèle cellulaire de neuroblastome humain stable et inductible pour la protéine Tau entière et la forme tronquée Met11-Tau a été généré, en vue de déterminer le rôle de la N-α-acétylation sur Tau. Les études préliminaires ont montré que l’AcMet11-Tau ne présentait pas la même demi-vie que la protéine Tau entière. De plus, des outils de modulation du niveau de N-α-acétylation ont été validés.Ainsi, sur la base de ces résultats originaux et très prometteurs quant à l’association de la protéine AcMet11-Tau à la pathologie Tau et des outils générés, ce travail ouvre des perspectives pour réaliser des études in vivo, en vue de préciser le rôle de AcMet11-Tau dans le processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer. De plus, des études complémentaires sur le mécanisme de génération de cette espèce de Tau permettrait de mieux comprendre et contrecarrer la synthèse de celle-ci.