Les auto-anticorps, marqueurs immunologiques de l’hétérogénéité de la sclérodermie systémique

Auto-antibodies in systemic sclerosis, immunological markers of heterogeneity

• Auteur / Autrice : Vincent Sobanski
• Direction : Sylvain Dubucquoi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/09/2017
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Inflammation Research International Center (Lille) - Lille Inflammation Research International Center

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Autoanticorps

Dissertations universitaires

Sclérodermie systémique

Marqueurs biologiques

Autoanticorps

Sclérodermie

Mots clés libres

Hétérogénéité

Endotypes

Sclérodermie systémique

Auto-anticorps

Auto-antibodies

Systemic sclerosis

Heterogeneity

Résumé

La sclérodermie systémique (ScS) est une connectivite associant atteinte vasculaire, auto-immunité et fibrose. Cette pathologie est associée à une morbi-mortalité importante, et les ressources thérapeutiques sont limitées. La physiopathologie de la ScS n’est que partiellement connue, mais il apparait que les liens entre le système immunitaire et la fibrose sont étroits. Ainsi, la ScS peut être considérée comme un modèle prototypique d’étude des liens immunité-fibrose. Il s’agit d’une maladie hétérogène, c’est-à-dire que les phénotypes cliniques présentés par les patients sont variables, rendant complexe l’établissement d’une classification des patients en groupes homogènes. Mieux comprendre cette hétérogénéité est un préalable indispensable à la constitution d’endotypes, permettant l’étude des mécanismes physiopathologiques propres à chacun d’entre eux.L’objectif de cette Thèse a été de mieux appréhender cette hétérogénéité clinique et d’étudier la place des marqueurs immunologiques, en particulier les auto-anticorps, en tant que biomarqueurs de cette hétérogénéité.Le premier travail a été une classification sans a priori des patients de la cohorte européenne EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research Group) par une analyse en cluster sur 24 variables sélectionnées (atteintes cliniques, auto-anticorps). Deux puis 6 groupes de patients homogènes ont été obtenus, dont la survie était significativement différente. Ce travail a suggéré qu’il existait des groupes homogènes de patients au-delà de la dichotomie historique forme cutanée diffuse vs. limitée. La présence d’atteintes viscérales et le statut des auto-anticorps apparaissent comme des éléments importants dans la constitution des groupes.Le deuxième travail s’est intéressé au dosage des chaines légères libres sériques (serum free light chain : SFLC) dans la ScS. Le taux de SFLC est plus élevé chez les patients ScS que chez les contrôles et est associé à des paramètres de gravité de la maladie tels que le score de Rodnan, les scores d’activité, les pressions pulmonaires et la DLCO. Cette étude apporte des arguments supplémentaires pour évoquer la participation active des lymphocytes B à la physiopathologie de la ScS.Nous avons ensuite réalisé une estimation de la prévalence des anticorps anti-ARN polymérase de type III dans notre cohorte de patients avec ScS avant d’inclure ces données dans une revue systématique avec méta-analyse. Ce travail a montré que la prévalence de ces anticorps était hétérogène entre les centres. Les facteurs potentiels pouvant expliquer une partie de cette hétérogénéité sont des facteurs géographiques, suggérant l’implication de facteurs génétiques et/ou environnementaux.Le dernier travail a été dédié à l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) des connectivites, en particulier de la ScS. A partir d’une cohorte de patients provenant du centre de référence de l’HTAP du Royaume-Uni, les anticorps anti-U1RNP ont été analysés en tant que marqueur pronostique. Ces anticorps sont associés de façon significative à une meilleure survie des patients avec connectivite et HTAP. Dans la ScS, on observe une tendance vers une meilleure survie également chez les patients porteurs de ces anticorps.Les auto-anticorps constituent donc des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques puissants dans la ScS. Ils permettent de mieux cerner l’hétérogénéité de cette pathologie, et devraient probablement être intégrés dans les futures classifications. Leur rôle pathogénique reste encore à démontrer. Les perspectives de notre travail sont d’identifier de nouveaux auto-anticorps et d’étudier leurs effets sur le fibroblaste, cellule effectrice centrale de la fibrose.

Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease (CTD) characterized by vasculopathy, auto-immunity and fibrosis. This condition is associated with a significant morbi-mortality, and the therapeutic armamentarium is limited. The pathological mechanisms of SSc are partially known, but the links between the immune system and fibrosis appear tight. ScS can be considered as a prototypical model for the study of the links between immunity and fibrosis. There is a high heterogeneity in SSc. The clinical phenotypes of patients are highly variable, making the classification of patients into homogeneous groups complex. A better understanding of this heterogeneity could lead to the identification of endotypes, which are needed to study the pathophysiological processes of each group.This PhD Thesis aimed to better decipher this clinical heterogeneity and to assess the immunological components, in particular auto-antibodies, as biomarkers of heterogeneity.The first work was a without any a priori cluster analysis in the EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research Group) cohort using 24 selected variables (encompassing clinical involvement and auto-antibodies). Two then 6 homogeneous clusters were obtained, with significantly different survival curves. We suggested that there could be homogeneous groups of patients beyond the classical dichotomy diffuse cutaneous form vs. limited. Organ involvement as well as antibody status were suggested to play a major role in defining homogeneous groups of patients with different prognosis.Our second work assessed the value of serum free light chain (SFLC) in SSc. The SFLC level was higher in SSc patients than in controls and was associated with severity parameters, such as Rodnan skin score, disease activity score, pulmonary pressures and DLCO. This study suggested that B cells could play an active role in the mechanisms of SSc.Then we estimated the prevalence of anti-RNA polymerase III antibodies in SSc in our cohort of patients followed by a systematic review with meta-analysis. We showed that the prevalence was highly heterogeneous between centers. Potential factors explaining partly the observed heterogeneity were geographical factors, which underscore the probable implication that genetic background and environmental factors play a role.Finally we focused on CTD-associated pulmonary arterial hypertension (PAH) in a large cohort of patients from the United Kingdom national reference center for PAH. We assessed whether anti-U1 RNP antibodies could be a prognostic factor in CTD-associated PAH with a focus on SSc- associated PAH. Anti-U1RNP antibodies were significantly associated with a decreased mortality in CTD-PAH patients. There was a trend towards a decreased mortality in SSc-PAH patients with anti-U1RNP antibodies.Auto-antibodies are strong biomarkers of diagnosis and prognosis in SSc. They allow to partly capture the clinical heterogeneity of this condition, and should be integrated in the future classifications of patients. Their pathogenic role remains to be shown. We plan to identify new auto-antibodies in SSc and to study their direct effects on the fibroblast, which is the key effector cell of fibrosis.