Conception, synthèse et évaluation d'antagonistes des récepteurs A2A

Design, synthesis and evaluation of A2A receptor antagonists

• Auteur / Autrice : Romain Duroux
• Direction : Saïd Yous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 22/09/2017
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (Lille) - Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer
• DOI : 10.70675/f23c0e8bzbf16z4c46zb459za427796dbff2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles moléculaires

Pharmacocinétique

Antagonistes des récepteurs A2 à l'adénosine

Colorants fluorescents

Quinazolines

Benzoxazoles

Chimie pharmaceutique

Récepteur A2A à l'adénosine

Maladie d'Alzheimer

Dissertations universitaires

Maladies neurodégénératives

Molécules -- Modèles

Pharmacocinétique

Sondes fluorescentes

Quinazoline

Maladie d'Alzheimer

Dégénérescence (pathologie)

Mots clés libres

ADME

Maladie d’Alzheimer

Modèles moléculaires

Benzoxazole

Quinazoline

A2ARs

Maladies neurodégénératives

Benzoxazole

Alzheimer’s disease

Quinazoline

Adenosine A2A receptor

Neurodegenerative diseases

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative touchant le plus de personnes dans le monde. Jusqu’à présent, aucun traitement curatif n’existe pour soigner cette maladie, d’où la nécessité d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques.La découverte des effets bénéfiques de la caféine, antagoniste du récepteur à adénosine A2A (A2AR), conjuguée à une surexpression de ce dernier chez les patients atteints de la MA, font de ce récepteur une cible d’intérêt. En effet, des antagonistes des A2ARs ont montré leur capacité à améliorer les performances cognitives de par une diminution de la charge amyloïde associée à une diminution la phosphorylation de la protéine Tau.Bien que plusieurs antagonistes aient été développés pour le traitement de maladies neurodégénératives, ceux-ci présentent un manque d’efficacité corrélée à de faibles propriétés pharmacocinétiques. Ainsi, à partir d’études de modélisation moléculaire, deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un noyau central benzoxazole ou quinazoline ont été conçus, synthétisés et évalués pharmacologiquement. Trois composés ont été sélectionnés et font actuellement l’objet d’études pharmacologiques complémentaires sur modèles animaux.

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia in the aged population. So far, there is no way to halt or slow-down AD. Therefore, there is a constant need of developing novel therapeutic strategies.In recent years, adenosine A2A receptor (A2AR) has attracted a growing interest since it has been proved that this receptor is over-expressed during AD. Also, epidemiological studies showed that people consuming regularly caffeine-based beverages over a lifetime are substantially less likely to develop this disease. Indeed, A2AR antagonists improve memory performance as it reduces β-amyloid deposits and Tau-phosphorylation.Though several antagonists have been developed for the treatment of neurodegenerative diseases, current research efforts are focus on developing new antagonists with relevant ADME properties and a better efficacy. Based on a molecular modeling-guided design, we synthesised new A2AR antagonists with benzoxazole and quinazoline as central scaffold. Three molecules were selected and will be subject to evaluation on animal’s model.