Influence du métabolisme mitochondrial dans la survie et la mort des cellules tumorales : intérêt du ciblage mitochondrial pour le traitement des cancers

Influence of mitochondrial metabolism in survival and death of tumor cells : interest of mitochondrial targeting for cancer treatment

• Auteur / Autrice : Fanny André
• Direction : Philippe Marchetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 19/01/2017
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (Lille) - Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT - Neurosciences et Cancer (JPArc) - Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs

Dissertations universitaires

métabolisme

Mitochondries

Cancer -- Thérapeutique

Métabolisme

Mitochondries

Mots clés libres

Mitochondrie

Métabolisme

Cancer

Ciblage thérapeutique

Mitochondria

Metabolism

Cancer cells

Résumé

La mitochondrie occupe un rôle essentiel au sein des cellules cancéreuses. Etant la source principale de synthèse d’ATP mais est également le lieu de réactions anaboliques et cataboliques, la mitochondrie supporte le développement tumoral. De plus, la mitochondrie est également impliquée dans la réponse aux stress cellulaire en régulant notamment l’autophagie ou la mort des cellules cancéreuses.Dans ce contexte, nous avons démontré que la fonction mitochondriale peut altérer la réponse au stress réticulaire permettant la survie des cellules tumorales. En effet, la surexpression de la protéine GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) atténue la mort cellulaire induite par le stress réticulaire. Ceci est permis grâce au maintien du réseau mitochondrial et à l’augmentation de la fonction mitochondriale. Dans cette étude, nous avons démontré que le maintien de la fonction mitochondriale est important pour l’effet protecteur de GILZ puisque l’utilisation de lignées cellulaires de mélanome dépourvues d’activité mitochondriale (lignées ρ0) et surexprimant GILZ sont sensibles à la mort induite par les inducteurs de stress réticulaire. Nos études ont également démontré que l’augmentation de la fonction mitochondriale induite par GILZ peut être utilisée pour resensibiliser les cellules cancéreuses à la mort notamment en utilisant des molécules prooxydantes comme l’elesclomol.Dans un autre contexte tumoral, nous avons également démontré qu’une sous population de cellules de mélanome BRAFV600E peuvent augmenter leur métabolisme mitochondrial dans le but de survivre à la mort cellulaire induite par les inhibiteurs de MAPK. La résistance aux MAPKi implique une augmentation significative de l’OxPHOS mitochondriale associée un remodelage du réseau mitochondrial autour du réticulum endoplasmique facilitant la recapture du calcium mitochondrial. Nos résultats ont permis de démontrer que la fonction mitochondriale est cruciale pour la survie des cellules cancéreuses. De part son rôle cellulaire multiple, il apparaît clairement que la mitochondrie constitue une cible thérapeutique de choix dans le traitement des cancers.

Mitochondria occupies a key role in cancer cells. As the main source of ATP synthesis and the site of anabolic and catabolic reactions, mitochondria support tumor development. Besides, mitochondria are also involved in the response to cellular stress regulating autophagy or cancer cell death.In this context, we have demonstrated that mitochondrial function may alter the ER stress response thus promoting tumor cell survival. Indeed, overexpression of the Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper protein (GILZ) protein attenuates endoplasmic reticulum stress mediated cell death. This is achieved by maintaining the mitochondrial network and the increase of mitochondrial function. In this study, we demonstrated that maintaining mitochondrial function is important for the protective effect of GILZ since using melanoma cell lines lacking mitochondrial activity (ρ0 cell lines) and overexpressing GILZ are susceptible to death induced by reticular stress inducers. Our studies have also shown that the increase of mitochondrial function induced by GILZ can be used to re-sensitize the cancer cells to death induced by prooxidant molecules as elesclomol.In another tumoral context, we have also demonstrated that a sub-population of BRAF mutated melanoma cells can increase mitochondrial metabolism to survive to ER stress-mediated cell death induced by several MAPK inhibitors. Resistance to MPAki involves a significant increase in mitochondrial OXPHOS associated with mitochondrial network remodeling around the ER, which facilitates mitochondrial calcium uptake. Our results have shown that mitochondrial function is crucial for the survival of cancer cells. Altogether our data indicate that given their multiple cellular roles, cancer cell mitochondria constitute attractive therapeutic targets.