Contributions au développement d'outils computationnels de design de protéine : méthodes et algorithmes de comptage avec garantie

Contribution to protein design tools : counting methods and algorithms

• Auteur / Autrice : Clement Viricel
• Direction : Thomas Schiex, Sophie Barbe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques Appliquées
• Date : Soutenance le 18/12/2017
• Etablissement(s) : Toulouse, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : Mathématiques Informatique Télécommunications de Toulouse
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MIAT Mathématiques et Informatique Appliquées Toulouse - Mathématiques et Informatique Appliquées de Toulouse / MIAT
• Jury : Président / Présidente : Martin Cooper
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Schiex, Sophie Barbe, Raphael Guerois
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frederic Cazals, Christophe Lecoutre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Algorithmes

Protéines de liaison

Markov, Processus de

Mots clés libres

Modèle graphique

Champ de Markov

Réseau de fonctions de coût

Comptage

#P complet

Fonction de partition

Constante de normalisation

Design computationnel de protéine

Affinité de liaison

Interaction protéine-protéine

Algorithm

Markov random field

Cost function network

Couning

#P complete

Partition function

Normalizing constant

Computational protein design

Binding affinity

Protein-protein interaction

Résumé

Cette thèse porte sur deux sujets intrinsèquement liés : le calcul de la constante de normalisation d’un champ de Markov et l’estimation de l’affinité de liaison d’un complexe de protéines. Premièrement, afin d’aborder ce problème de comptage #P complet, nous avons développé Z*, basé sur un élagage des quantités de potentiels négligeables. Il s’est montré plus performant que des méthodes de l’état de l’art sur des instances issues d’interaction protéine-protéine. Par la suite, nous avons développé #HBFS, un algorithme avec une garantie anytime, qui s’est révélé plus performant que son prédécesseur. Enfin, nous avons développé BTDZ, un algorithme exact basé sur une décomposition arborescente qui a fait ses preuves sur des instances issues d’interaction intermoléculaire appelées “superhélices”. Ces algorithmes s’appuient sur des méthodes issuse des modèles graphiques : cohérences locales, élimination de variable et décompositions arborescentes. A l’aide de méthodes d’optimisation existantes, de Z* et des fonctions d’énergie de Rosetta, nous avons développé un logiciel open source estimant la constante d’affinité d’un complexe protéine protéine sur une librairie de mutants. Nous avons analysé nos estimations sur un jeu de données de complexes de protéines et nous les avons confronté à deux approches de l’état de l’art. Il en est ressorti que notre outil était qualitativement meilleur que ces méthodes.

This thesis is focused on two intrinsically related subjects : the computation of the normalizing constant of a Markov random field and the estimation of the binding affinity of protein-protein interactions. First, to tackle this #P-complete counting problem, we developed Z*, based on the pruning of negligible potential quantities. It has been shown to be more efficient than various state-of-the-art methods on instances derived from protein-protein interaction models. Then, we developed #HBFS, an anytime guaranteed counting algorithm which proved to be even better than its predecessor. Finally, we developed BTDZ, an exact algorithm based on tree decomposition. BTDZ has already proven its efficiency on intances from coiled coil protein interactions. These algorithms all rely on methods stemming from graphical models : local consistencies, variable elimination and tree decomposition. With the help of existing optimization algorithms, Z* and Rosetta energy functions, we developed a package that estimates the binding affinity of a set of mutants in a protein-protein interaction. We statistically analyzed our esti- mation on a database of binding affinities and confronted it with state-of-the-art methods. It appears that our software is qualitatively better than these methods.