Les amyloïdoses : détection à l'aide de nanoparticules et propriétés optiques originales
Auteur / Autrice : | Jonathan Pansieri |
Direction : | Vincent Forge, Christel Marquette |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physique pour les sciences du vivant |
Date : | Soutenance le 19/05/2017 |
Etablissement(s) : | Université Grenoble Alpes (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale physique (Grenoble, Isère, France ; 1991-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de chimie et biologie des métaux (Grenoble, Isère, France) |
Jury : | Président / Présidente : Marianne Weidenhaupt |
Examinateurs / Examinatrices : Eric Allémann, Lucie Sancey, Joël Chopineau | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Hureau, Human Rezaei |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les amyloïdoses sont des maladies caractérisées par l’agrégation structurée de protéines, sous forme de fibres amyloïdes. Le diagnostic précoce de ces maladies représente un enjeu important, pour la prise en charge de nombreuses pathologies associées. Dans ce travail, nous avons montré le ciblage et la détection de plusieurs fibres amyloïdes, de l’in vitro à l’in vivo. Pour cela, nous avons utilisé des nanoparticules multimodales pour l’imagerie médicale (TEP, IRM), greffées avec diverses molécules ciblant les fibres. Trois types de fibres amyloïdes ont été testées, formées à partir du peptide amyloïde β (maladie d’Alzheimer), d’amyline (diabète de type 2), et de la transthyrétine (polyneuropathie familiale). Comme montré par des techniques de spectroscopie et de résonance plasmonique de surface (fluorescence et Biacore), des nanoparticules génériques (dû au greffage du Pittsburgh compound B ou d’un nanocorps) ciblent avec une bonne affinité les trois types de fibres in vitro, tandis que des nanoparticules spécifiques (dû au greffage de peptides) ciblent avec une affinité moindre les fibres d’amyloïde β ou de transthyrétine. Le ciblage et la détection des dépôts amyloïdes par les nanoparticules ont été confirmés par microscopie à fluorescence, sur des tissus de souris présentant chacune des trois maladies. Le suivi par imageries in vivo (par IRM) et post-mortem (par microscopie optique), après injection de nanoparticules génériques chez la souris Alzheimer, supposent un ciblage des dépôts amyloïdes intracérébraux. Par ailleurs, nous avons détecté les fibres amyloïdes sans aucun marquage. Des études spectroscopiques in vitro ont permis de montrer des propriétés luminescentes intrinsèques des fibres amyloïdes, dans l’UV-visible et le proche infrarouge. Ces caractéristiques ont été observées sur des coupes de tissus de cerveau de souris Alzheimer par microscopie à fluorescence, et les études in vivo en cours semblent prometteuses (par imagerie photo-acoustique, et en temps résolu). Que cela soit par l’utilisation de nanoparticules fonctionnalisées multimodales, ou de propriétés intrinsèques des fibres amyloïdes suggérant une détection complètement non-invasive, ces deux stratégies innovantes semblent adaptées pour le diagnostic précoce des amyloïdoses chez l’Homme.