ALK1 : une nouvelle voie de signalisation dans le développement vasculaire physiologique et tumoral

ALK1 : a new pathway in physiological and tumoral vascular development

• Auteur / Autrice : Marie Ouarné
• Direction : Sabine Bailly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 16/11/2017
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie du cancer et de l'infection (Grenoble ; 2010-2020)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Picart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ruth Rimokh, Franck Verrecchia
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Barbara Garmy-Susini, Thierry Jaffredo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Néovascularisation

Mots clés libres

Angiogenèse

Lymphangiogenèse

Cancer

Angiogenesis

Lymphangiogenesis

Cancer

Résumé

ALK1 (Actlivin receptor-Like Kinase 1) est un récepteur exprimé spécifiquement sur les cellules endothéliales. ALK1 possède deux ligands de haute affinité BMP9 (Bone Morphogenic Protein) et BMP10. Cette voie de signalisation joue des rôles cruciaux dans l'angiogenèse et la lymphangiogenèse qui sont des processus critiques dans le développement mais aussi le cancer. Ainsi, l'objectif de cette thèse était de caractériser les fonctions de BMP9 et BMP10 dans le développement vasculaire physiologique et tumoral à l'aide de souris invalidées pour ces deux facteurs.Nous avons montré que BMP9 et BMP10 sont essentiels à la fermeture du canal artériel. Ce vaisseau permet de dévier le sang hors des poumons foetaux non fonctionnels et sa fermeture au moment de la naissance est nécessaire à la survie postnatale. L'absence de BMP9 et BMP10 mène à une réouverture du canal artériel chez le souriceau du fait de problèmes de remodelage. Chez l'Homme, une région critique contenant Bmp10 peut être corrélée à des problèmes de fermeture du canal artériel.Des essais cliniques ciblant ALK1 dans le traitement du cancer sont en cours du fait de son implication dans l'angiogenèse. Néanmoins, les rôles spécifiques de BMP9, BMP10 et ALK1 dans le cancer sont encore mal connus. Nous avons montré que BMP10 n'est pas impliqué dans la tumorigenèse mammaire au contraire de BMP9 qui agit comme un facteur de quiescence et de maturation dans l'angiogenèse tumorale. Ainsi, il serait plus intéressant de cibler spécifiquement BMP9 plutôt qu'ALK1 afin d'éviter d'altérer les fonctions physiologiques de BMP10.

ALK1 (Actlivin receptor-Like Kinase 1) is a receptor specifically expressed at the surface of endothelial cells. BMP9 (Bone Morphogenic Protein) and BMP10 are the high affinity ligands of ALK1. This pathway has been proved to play important roles in angiogenesis and lymphangiogenesis which are critical processes in development as well as in cancer. Thus, the purpose of my PhD was to characterize BMP9 and BMP10 functions in physiological and tumoral vascular development using mice invalidated for those proteins.We show that BMP9 and BMP10 are essentials to ductus arteriosus closure, a shunt allowing blood to avoid inoperative foetal lungs. Its closure is mandatory to survival after birth. Loss of BMP9 and BMP10 leads to ductus arteriosus reopening in mice pups due to remodeling issues. In human, a critical region including Bmp10 was correlated to patent ductus arteriosus.Clinical trials targeting ALK1 in cancer treatment are in progress due to its involvment in angiogenesis. However, little is known about the specific roles of BMP9, BMP10 and ALK1 in carcinogenesis. We show that BMP10 is not involved in mammary cancer development while BMP9 acts as a quiescent and maturation factor in tumoral angiogenesis. Thus, it may be more interesting to target only BMP9 instead of ALK1 to avoid interferences with BMP10 physiological functions.