Synthesis of novel detergents for extraction and stabilization of membrane proteins and synthesis of aurone derivatives as abcc2 inhibitors
Synthèse de nouveaux détergents extractants et stabilisants des protéines membranaireset synthèse de dérivés d'aurones comme inhibiteurs d'ABCC2
Résumé
Understanding of tridimensional structure of membrane proteins (MPs) is crucial in medicinal chemistry and biochemistry. To maintain them in solution and consequently to prevent them from aggregation for structural and functional studies, utilization of detergents is indispensable. However, the conformation of MPs in complex with detergents could be very different from its membrane-embedded one. We synthetized new family of detergents, in which the incorporated carboxylates could generate a network of salt-bridges with basic-residue-enriched region of MPs, confer tighter interactions which could preserve their structural integrity. The detergents in which the glycoconjugation was achieved by Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction showed remarkable capacity to extract, stabilize and crystallize studied PMs. On the other hand, novel inhibitors of ABCC2, a non-crystallized MP to date, were identified by screening: the 2-indolylmethylenebenzofuranones. Such compounds could be considered as useful tools to further investigate the role of ABCC2 in the pharmacokinetics of drugs.
L’obtention de la structure tridimensionnelle des protéines membranaires (PMs) est cruciale pour la chimie médicinale et la biochimie. Afin de maintenir les PMs en solution, et donc d’éviter leur agrégation, pour les études structurales et fonctionnelles, l’utilisation de détergents est indispensable. Cependant, la conformation des PMs en complexe avec les détergents pourrait être très différente de celle dans la membrane. Nous avons synthétisé une nouvelle famille de détergents, dans lesquels des carboxylates incorporés pourraient générer un réseau de ponts salins avec les acides aminés basiques des PMs, entraînant des interactions plus étroites qui pourraient préserver leur structure native. Les détergents dans lesquels la glycoconjugation a été réalisée par la réaction de cycloaddition d'azide-alkyne (CuAAC) catalysée par le Cu (I) ont montré une capacité remarquable à extraire, à stabiliser et à cristalliser les PMs étudiées. D'autre part, de nouveaux inhibiteurs efficaces d’ABCC2, une PM non cristallisée à ce jour, ont été identifiés par criblage : les 2-indolylméthylènebenzofuranones. De tels composés pourraient être considérés comme des outils pour étudier le rôle d’ABCC2 dans la pharmacocinétique des médicaments.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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