Nouvelles cétonitrones à partir de bêta-N-hydroxyamino alpha-diazoesters issus de l'addition nucléophile d'alpha-diazoesters sur des nitrones : application à la synthèse de nouveaux iminosucres

Formation of new ketonitrones starting from β-N-hydroxyamino α-diazoesters obtained by nucleophilic addition of α-diazoesters to nitrone : iminosugars synthesis

• Auteur / Autrice : Evelyn Lieou kui
• Direction : Sandrine Py, Alice Kanazawa-Delair
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 21/06/2017
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Martine Demeunynck
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alice Kanazawa-Delair
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Arnaud Tatibouët, Yoann Coquerel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydroxylamine

Iminosucres

Mots clés libres

Iminosucres bicycliques

Nitrones

Diazoesters

Carbénoïdes

Migration 1.2 d'hydrure

Cycloaddition 1.3-Dipolaire

Bicyclic iminosugars

Nitrones

Diazoesters

Carbenoids

1.2-Hydride shift

1.3-Dipolar cycloaddition

Résumé

Ce travail de thèse décrit la synthèse d’iminosucres bicycliques comportant un carbone quaternaire en jonction de cycle à partir de cétonitrones polyalcoxylées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’addition nucléophile d’a-diazoesters sur des nitrones. Des β-N-hydroxyamino α-diazoesters ont ainsi été obtenus avec succès en employant le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium comme base dans le THF à -78 °C. Le traitement de ces hydroxylamines par différents catalyseurs métalliques a conduit à la formation de cétonitrones inédites par migration 1,2 d’hydrure. Le triflate d’argent et le tétrakis acétonitrile hexafluorophosphate de cuivre ont été les catalyseurs les plus performants et ont permis de préparer dix nouvelles cétonitrones cycliques α-alcoxyméthylcarbonylées. Leur réactivité vis-à-vis de divers dipolarophiles a été explorée. Les cycloadduits résultant de la réaction de ces cétonitrones avec l’alcool allylique et l’alcool homoallylique ont été convertis en pyrrolizidines et en indolizidines par réduction de la liaison N-O en employant le molybdène hexacarbonyle. Des modifications fonctionnelles (réduction de la fonction ester et hydrogénolyse des éthers benzyliques) ont permis d’accéder à six nouveaux iminosucres bicycliques comportant un carbone quaternaire en jonction de cycle. L’évaluation biologique de ces molécules en tant qu’inhibiteurs de glycosidases a révélé que parmi elles, deux indolizidines étaient des inhibiteurs puissants et sélectifs d’α-glucosidases.

This manuscript reports the synthesis of bicyclic iminosugars bearing a quaternary carbon at their ring junction from polyalkoxylated ketonitrones. Firstly we have studied the nucleophilic addition of α-diazoesters to nitrones. The expected β-N-hydroxyamino α-diazoesters were successfully obtained by using lithium bis(trimethylsilyl)amide as base in THF at -78 °C. Treatment of these hydroxylamines with different metal catalyst induced 1,2-hydride shift and lead to unprecedented ketonitrones. To promote this transformation, silver triflate and tetrakis acetonitrile copper hexafluorophosphate were the most effective catalyst and ten new α-alkoxymethylcarbonyl cyclic ketonitrones were prepared. Their reactivity as 1,3-dipoles in cycloaddition reactions with various dipolarophiles was investigated. Cycloadducts obtained from the reaction between these ketonitrones and allyl alcohol or homoallyl alcohol were coverted into the corresponding pyrrolizidines or indolizidines by a molybdenum-catalyzed N-O bond cleavage. Subsequent modifications (ester reduction and benzylic ethers hydrogenolysis) gave acess to six new bicyclic iminosugars which are substituted at their ring junction. Among these molecules, the inhibitory activity evaluation revealed two potent and selective inhibitors of α-glucosidases.