Molecular and cellular bases for antidepressant effects of electro-convulsivo-therapy (ECT).
Bases moléculaires et cellulaires des effets antidépresseurs de l'électro-convulsivothérapie (ECT)
Résumé
In Major depressive disorder, the electroconvulsive therapy (ECT) is recognized as an effective treatment to face drug-resistance and action latency of pharmacological agents. Although the therapeutic efficacy of ECT is internationally recognized, the ill-characterized biological effects of ECT contribute to discredit this treatment. Direct access of specific markers in human is not easy, prompting the development of the animal counterpart of ECT, the electro convulsive stimulations (ECS). To date, current results arising from ECS studies in animals remain not fully conclusive because mainly data have been obtained with unchallenged/naive animals. The objective of this project was to analyze the biological and behavioral effects of ECS treatment, on an animal model of psychiatric disorder: the MAP6-KO mice. Indeed MAP6-KO mice (also known as STOP KO mice) constitutively exhibit behavioural and biological features relevant to some aspects of major depressive disorder. We found that ECS treatment has an overall beneficial effect on several constitutive behavioural defects, displayed by MAP6 KO mice, with variable lasting times. At biological levels, ECS treatment did not induce detectable modification of brain proteins expression pattern, but induce an overall increase of hippocampal neurogenesis, and more particularly potentiate the survival rate of newborn neurons, probably through an increase dendritic complexity and dendritic spines density. We also found that ECS enhance dendritic spines density in vivo in cortical neurons and increase hippocampal levels of the trophic factor, BDNF. In summary our work provide evidence that ECS treatment when applied to MAP6 KO mice induces major neuronal plasticity events, the stronger being the increased integration rate of hippocampal new-born neurons.
L'électroconvulsivothérapie (ECT) est une réponse thérapeutique reconnue comme efficace face à la résistance et au délai d'action des agents pharmacologiques, pour les épisodes dépressifs majeurs. Bien que l'efficacité thérapeutique des ECT soit reconnue de tous, la connaissance incomplète des effets biologiques qui sous tendent l'effet thérapeutique contribue à discréditer ce soin. Les marqueurs biologiques ne sont pas facilement accessible chez l’Homme, il a donc été développé chez les rongeurs, l’équivalent des ECT : les stimulations électro-convulsives (ECS). A ce jour, les divers résultats provenant des études chez les animaux n’ont permis d’obtenir des conclusions claires, et ceci est majoritairement dû à l’utilisation d’animaux naïfs. Dans ce contexte, l'objectif du projet de thèse était d'analyser les effets biologiques et comportementaux des ECS répétées, modèle de l'électro convulsivothérapie, sur un modèle animal de troubles psychiatriques : la souris MAP6 KO. En effet, ces souris expriment constitutivement des altérations biologiques et comportementales assimilées à certains symptômes de la dépression. Nous avons montré qu’un traitement par ECS améliore certaines des altérations comportementales des souris MAP6 KO, avec un maintien dans le temps différent selon le comportement analysé. Au niveau biologique, le traitement par ECS n’induit pas de modification détectable de l’expression des protéines dans le cerveau, mais induit une augmentation de la neurogénèse adulte hippocampal, et plus particulièrement une augmentation du taux d'intégration des neurones néoformés. L'augmentation du nombre de nouveaux neurones survivants pourrait être favorisée par l’augmentation de la complexité de l’arborisation dendritique et de la densité synaptique. De plus nous observons une augmentation de la densité des épines dendritiques dans les neurones corticaux et une augmentation de l’expression du BDNF dans l’hippocampe. En conclusion, le projet de thèse montre que les ECS appliquées aux souris MAP6 KO-ont un effet important au niveau de la plasticité cérébrale et plus particulièrement au niveau de l’intégration des nouveaux neurones issus de la neurogénèse adulte hippocampique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)