Synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés imidazoliniques, thiazoliniques et d'aminosucres

Synthesis and biological evaluation of novel imidazolinic, thiazolinic derivatives and aminosugars

• Auteur / Autrice : Vinicius Barros Ribeiro da Silva
• Direction : Jean-Luc Décout, Maria do Carmo Alves de Lima
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Médicament
• Date : Soutenance le 20/02/2017
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE) en cotutelle avec Universidade federal de Pernambuco (Récife, Brésil)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble, Isère, France ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Ricardo Olimpio de Moura
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alice Kanazawa-Delair, Anekécia Lauro da Silva
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ricardo Olimpio de Moura, Vania Bernardes-Genisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie des composés hétérocycliques

Chimie pharmaceutique

Mots clés libres

Pharmacochimie

Agents antiparasasitaires

Agents antibactériens

Synthèse

Chimie hétérocyclique

Chimie des sucres

Pharmacochemistry

Antiparasitary agents

Antibacterial agents

Synthesis

Heterocyclic chemistry

Sugar chemistry

Résumé

La situation épidémiologique des maladies infectieuses et parasitaires a eu un impact considérable sur de nombreux changements globaux importants. Ce type de maladies offre continuellement, encore aujourd’hui, de nouveaux défis à la recherche scientifique ; on peut notamment citer l’épidémie du virus ebola, responsable de plus de 11 000 morts en 2015, l'émergence du virus zika au Brésil, les cas de schistosomiase en Corse en 2014, en plus des différents cas d'exposition des patients dans les zones endémiques des pays tropicaux. L’émergence rapide de nombreuses épidémies est notamment due à certains changements sociaux observés au niveau global depuis quelques décennies, caractérisés entre autre par une urbanisation rapide et une communication facilitée entre les continents. Ces différents facteurs ont par conséquent contribué à la conception du profil épidémiologique des maladies infectieuses et parasitaires dans le monde entier. Parmi ces maladies, la schistosomiase est une maladie parasitaire grave causée par trématode Schistosoma mansoni. Actuellement, le praziquantel (PZQ) est le seul médicament capable de traiter toutes les différentes formes de la schistosomiase. Néanmoins, une nouvelle classe de molécule, les imidazolidines, hétérocycles pentagonaux possédants diverses activités biologiques, se sont également révélés actifs contre les Schistosoma. Le premier objectif de cette étude sera donc de déterminer l'activité schistosomicide de nouveaux dérivés thioxo-imidazolidínicos. Dans ce contexte, 24 nouveaux composés 5-arylidène-3-(2-chloro,6-fluoro)-benzyl-2-thioxo-imidazolidin-4-one (PTS) ont été obtenus. Après analyse en composantes principales (ACP), les 11 dérivé les plus (dis)-similaires ont été évalués biologiquement. L’un d’eux, le dérivé indole-imidazolidine LPSF-PTS-14, a montré des résultats supérieurs à la PZQ. En effet, la mort de 100% des vers a été observée après 24 heures à une concentration de 5 g/ml de ce composé, ainsi qu’une cytotoxicité inférieure à 5 ug/ml pour des cellules humaines. Ces résultats ont stimulé le développement d'un modèle de pharmacophore en utilisant le logiciel FLAP. Une évaluation sur le mode d’action de la molécule, ainsi que le développement d’un modèle de prédiction sur la cytotoxicité de ces composés, ont également été développés. Le deuxième objectif portait sur la réalisation d'une étude bibliographique sur le PZQ, permettant d’amener une proposition de modèle sur la relation structure-activité entre les composés chimiques actifs et leur activité biologique. Ensuite, dans une partie qui présente des travaux encore en cours, a été abordé un modèle de pharmacophore et de prédiction d'activité par les méthodes chimiométriques. En ce qui concerne l'infection bactérienne, l'apparition de super bactéries comme par exemple une souche d’Escherichia coli résistante à tous les antibiotiques disponibles, a recentré l'attention sur le développement de nouveaux antibiotiques. Les aminoglycosides, comme la neamine, sont une famille de molécules d’origine naturelle ou semi-synthétique, efficaces contre les bactéries Gram (+) et Gram (-). Le dernier objectif de cette thèse était donc de réaliser la synthèse d'analogues de Neamina, un aminoglycosides, à partir de la N-acétyl-D-glucosamine par l'utilisation de réactions de métathèse. Bien que la synthèse de ces composés n’ai pas pu être menée jusqu’au bout, des progrès importants ont été réalisés sur les voies de synthèse proposées et certains intermédiaires clés ont été obtenus. Une évaluation de la compatibilité de certains groupes protecteurs avec les conditions de métathèse utilisées a également été réalisée, permettant ainsi de proposer une nouvelle voie de synthèse, entamée dans ce travail, mais qui devra être achevée par la suite.

The epidemiological situation of infectious and parasitic diseases has presented significant changes worldwide. This group of diseases continues to pose challenges to prevention programs, such as the ebola virus epidemic, which is responsible for more than 11,000 deaths in 2015, the emergence of the zika virus in Brazil, the cases of schistosomiasis in the region of Corsica, France, in 2014, not including the exposure of patients to endemic areas in tropical countries. This scenario reflects the social transformations that have occurred in the last decades, characterized by accelerated urbanization, communication between continents, among other factors that contributed to the delineation of the current epidemiological profile of infectious and parasitic diseases worldwide. Schistosomiasis mansoni is a severe parasitosis caused by the Schistosoma mansoni trematode. Currently, praziquantel (PZQ) is the only drug capable of treating all the different forms of schistosomiasis. The imidazolidines are represented by a group of pentagonal heterocyclic substances possessing diverse biological activities, among them the schistosomicidal activity. The first objective of this work is the investigation of the schistosomicidal activity of new thioxoimidazolidine derivatives. In this context, 24 new arylidene-3-(2-chloro, 6-fluoro)-benzyl-imidazolidin-2-thioxo-4-one derivatives of (PTS) were obtained. After principal component analysis (PCA), the most dissimilar derivatives were evaluated biologically. The indolyl-imidazolidinic derivative, LPSF / PTS-14, presented greater results than PZQ, 100% death of worms in 24 h at 5 μg / mL, and a toxicity below 5 μg / mL against BALB splenocytes / C mice. These results, combined with low cytotoxicity, stimulated the development of a pharmacophor model using FLAP software, as well as the evaluation of the mode of action by the Michael Addition reaction, and the development of a prediction model for cytotoxicity. The second objective of this work was the accomplishment of a bibliographic study about the PZQ, making it possible to propose a model relating chemical structure and biological activity. Then, in works still under development, a model of pharmacophores will be proposed, and prediction of activity through chemometric methods made. In relation to bacterial infections, the appearance of superbugs, such as the Escherichia coli strain resistant to all antibiotics available in the clinic in 2016, again calls attention to the development of new antibiotics. Aminoglycosides, such as Neamine, are a family of substances of natural or semi-synthetic origin that are effective against Gram (+) and Gram (-) bacteria. The third objective of this work was the synthesis of analogues of Neamine from N- Acetyl-D-glucosamine and the use of metathesis reactions. Although none of the proposed derivatives were synthesized in the allotted time, important advances were made in the proposed routes, and key intermediaries were obtained. It was also possible to develop an evaluation study between the compatibility of protective groups used in derivatives and the occurrence of metathesis reactions. These studies led to the proposition of a synthetic route compatible with the protective groups, initiated at the end of this work, and to be concluded in the future.