Etude de l'instabilité génomique et du statut des télomères dans le cancer du sein.

par Mathilde Gay-Bellile

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Andrei Tchirkov.

Soutenue le 08-02-2017

à l'Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020) , dans le cadre de École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) , en partenariat avec Equipe de recherche sur les traitements individualisés des cancers (Clermont-Ferrand) (équipe de recherche) et de Equipe de recherche sur les traitements individualisés des cancers / ERTICa (laboratoire) .


  • Résumé

    Dans le cancer du sein, la recherche de nouveaux biomarqueurs, permettant de prédire la réponse thérapeutique et de déterminer le pronostic d’une patiente, est importante pour adapter au mieux les traitements mais aussi pour améliorer la compréhension des phénomènes physiopathologiques. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux cancers du sein traités par chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons étudié, dans des biopsies tumorales réalisées avant traitement et dans des résidus tumoraux, à la fois les paramètres télomériques et la réparation des lésions d’ADN puisque ces 2 mécanismes, lorsqu’ils sont dysfonctionnels, sont à l’origine d’une forte instabilité génomique. Nous avons corrélés ces paramètres à la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante et à la survie des patientes. Dans un 1er temps, nous avons montré que des télomères courts, une surexpression de la télomérase (TERT) et une sous-expression d’une protéine impliquée dans différents mécanismes de réparation de l’ADN, ERCC1, sont des marqueurs de mauvais pronostic. La dysfonction simultanée des télomères et des mécanismes de réparation de l’ADN peut contribuer de façon synergique à la progression tumorale et à la résistance thérapeutique. Nous avons ensuite étudié une population de tumeurs du sein triple négatives. Nous avons montré que des télomères courts sont associés aux tumeurs les plus agressives et les plus résistantes. De plus, une résistance thérapeutique est retrouvée associée à une instabilité génomique plus importante. Nous avons enfin analysé les altérations génomiques caractéristiques permettant d’identifier le statut BRCA1-like. Le profil BRCA1-like est corrélé à une résistance thérapeutique et à une forte instabilité génomique.Enfin, nous avons réalisé une étude plus fondamentale visant à identifier les mécanismes à l’origine de la réactivation de la télomérase dans le cancer du sein. Nous avons démontré que la surexpression de TERT, dans le cancer du sein, n’est pas liée à la présence de mutations somatiques activatrices mais plutôt à celle de gain du locus TERT. Ces gains sont associés à une résistance thérapeutique et un risque de rechute plus important. Enfin, la présence de gain de TERT combinée à la surexpression de MYC, permet de définir un sous groupe de très mauvais pronostique et pourrait être utilisé pour évaluer le risque de récidives. Les paramètres télomériques et l’instabilité génomique semblent donc être des biomarqueurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein triple négatif. Ces paramètres ont également une forte valeur pronostique dans le cancer du sein en général et pourraient être utilisés cliniquement comme biomarqueurs utiles au choix des traitements.

  • Titre traduit

    Genomic instability and telomere characteristics in breast cancer


  • Résumé

    In breast cancer, discovering new biomarkers, that can predict therapeutic response and prognosis, is important to find the best therapeutic options and improve our understanding of physiopathology. Our particular interest is in breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy (NCT). In pre-NCT biopsies and post-NCT tumors, we studied both telomeric parameters and DNA damage repair (DDR), because when these are dysfunctional, both result in high genomic instability. We correlated these parameters to neoadjuvant chemotherapy response and patient outcomes. First, we demonstrated that short telomeres, high telomerase (TERT) expression and low expression of ERCC1 (a protein involved in a number of DNA repair mechanisms) are markers of poor prognosis. Telomere and DDR dysfunction can contribute synergistically to tumor progression and chemoresistance. We then studied a triple negative breast cancer population. We demonstrated that short telomeres were associated with tumor aggressiveness and chemoresistance. Chemoresistance was also associated with high genomic instability. We analyzed genomic alterations specific to BRCA1-like status and demonstrated that BRCA1-like profile correlated with chemoresistance and high genomic instability. Finally, we performed a comprehensive study of telomerase reactivation in breast cancer. We demonstrated that high TERT expression in breast cancer is not associated with somatic enhancer mutations but more probably to TERT locus gains. These gains were correlated to chemoresistance and increased risk of relapse. TERT gain, combined with high MYC expression, was able to isolate a subgroup with a very poor prognosis, and this could be used to evaluate risk of relapse. Telomeric parameters and genomic instability seem to be predictive biomarkers for neoadjuvant chemotherapy response in triple negative breast cancer. These parameters also have strong prognostic value in breast cancer and could be used clinically as biomarkers for tailoring treatment.

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