Développement clinique de l'EP217609 et de son antidote l'avidine
Auteur / Autrice : | Pierre Guéret |
Direction : | Dominique Mottier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences pharmaceutiques. Recherche clinique |
Date : | Soutenance le 12/12/2017 |
Etablissement(s) : | Brest |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Groupe d'étude de la thrombose de Bretagne occidentale (Brest, Finistère) |
Jury : | Président / Présidente : Thomas Lecompte |
Examinateurs / Examinatrices : Dominique Mottier, Thomas Lecompte, Isabelle Gouin-Thibault, Francis Couturaud | |
Rapporteur / Rapporteuse : Thomas Lecompte, Isabelle Gouin-Thibault |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les pentasaccharides sont des inhibiteurs indirects du facteur Xa ayant des profils pharmacocinétiques très prédictibles. En raison de la liaison de forte affinité des pentasaccharides à l'antithrombine, cette pharmacocinétique peut être prédite mais aussi transférée à d'autres molécules qui leur sont liées de manière covalente. L'EP42675 combine dans une seule molécule, une antithrombine directe réversible peptidomimétique (analogue de l'α-NAPAP), et un pentasaccharide inhibiteur indirect du facteur Xa antithrombine dépendant (analogue du fondaparinux). L'EP217609 est le dérivé biotinylé de l'EP42675. Son action anticoagulante peut être neutralisée par l'avidine qui se lie avec une grande affinité et spécificité à la fraction biotine de l'EP217609. La première indication cible de l'EP217609 et de son antidote l'avidine est la chirurgie cardiaque nécessitant une circulation extracorporelle. La deuxième indication cible est le traitement des syndromes coronariens aigus nécessitant ou non une intervention coronarienne percutanée. Les études précliniques et cliniques de phase I et phase IIa résumées ici démontrent l'intérêt d'un tel concept de couplage avec un pentasaccharide : absence de dissociation entre les deux entités, faible variabilité intra et interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et une neutralisation de l'activité anticoagulante de l'EP21609 quasi complète et sans effet rebond.