Synthèse d'analogues de 7-chloroquinoléinyl-4-alkylidènes et benzoates avec une potentielle activité cytotoxique-antitumorale et antimalarique

Synthesis of 7-chloroquinolinyl-4-alkylidenes and benzoate analogs with potential cytotoxic-antitumoral and antimalarial activity

• Auteur / Autrice : Joyce Elena Gutierrez Rivas
• Direction : Stéphane Quideau, Jaime Charris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 21/12/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Universidad central de Venezuela
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Luis Beltrán Rojas Fermín
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Quideau, Jaime Charris, Luis Beltrán Rojas Fermín, Stefan Chassaing
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luis Beltrán Rojas Fermín, Stefan Chassaing

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Antipaludiques

Indanones

Toxicologie cellulaire

Purification

Synthèse (chimie)

7-chloroquinoléine

Mots clés libres

Chloroquinoléine

Antimalarique

Antitumoral

Chloroquinoline

Antimalarial

Antitumoral

Résumé

Ces travaux de thèse décrivent la synthèse d'une série de dérivés du noyau 7-chloroquinoléine substitués en position 4. Ces nouveaux composés résultent de l’introduction de motifs thio- et amino-alcool, suivie d’une réaction de couplage avec des acides benzoïques ou des indanones diversement substitués. Les composés soufrés ont également fait l’objet d’oxydation en sulfones. Cent sept (107) dérivés de la 7-chloroquinoléine ont ainsi été synthétisés, puis soigneusement purifiés et complètement caractérisés en vue de leur évaluation biologique en tant qu’agents cytotoxiques-antitumoraux et antimalariques. Parmi les principaux résultats : i) plus le degré d’oxydation du soufre est élevé, plus l’effet cytotoxique est important, ii) la longueur de la chaîne alkyle et la nature des substituants ont aussi leur importance, et iii)aucune amélioration de l’activité antimalarique n’a été observée avec le bioisostérisme classique basé sur le remplacement de l’azote par le soufre en position 4 du noyau quinoléinique.

This thesis work describes the chemical synthesis of a series of 7-chloroquinoline derivatives substituted at their position 4. These newcompounds resulted from the introduction of thio- and amino-alcohol motifs,followed by a coupling reaction with diversely substituted benzoic acidsorindanones. The sulfur-containing compounds were also oxidized intosulfones. One hundred seven (107) compounds were thus synthesized, andthen carefully purified and fully characterized in the aim of their biologicalevaluation as cytotoxic-antitumoral and antimalarial agents. Among the mainresults: i) the greater the oxidation state of sulfur, the greater the cytotoxic effecton the cell lines studied, ii) the lenght of the alkyl chain and the substitutionpattern are of importance, and iii) no improvement of the antimalarial activitywas observed with classical bioisosterism based on replacement of nitrogen bysulfur in position 4 of the quinolinic ring.