Foldamères stabilisateurs d’hélices peptidiques : Applications à l’inhibition d’interactions protéine-protéine.

Foldamers as peptide helix stabilizers : applications to the inhibition of protein-protein interactions

• Auteur / Autrice : Laura Mauran
• Direction : Gilles Guichard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 13/12/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Cameron Mackereth
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Chêne, Sébastien Goudreau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Karoyan, Sébastien Papot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Cancer -- Thérapeutique

Foldamères

Mots clés libres

Foldamères

Peptides

Hélices

Stabilisation

Mimétisme

Cancer

Foldamers

Peptides

Helices

Stabilization

Mimicry

Cancer

Résumé

Les α-hélices sont des éléments clés de la reconnaissance biomoléculaire, comme en témoigne le fait qu'une quantité significative de complexes protéine-protéine, dans la banque de données protéiques (PDB), présentent des interfaces inter-hélices. Cependant, de courtes hélices peptidiques isolées dans le but de bloquer ces interactions ne sont généralement que faiblement présentes en milieu aqueux et sont sensibles à la dégradation protéolytique, limitant ainsi leur potentiel thérapeutique. Diverses approches chimiques ont été proposées pour augmenter la propension au repliement en hélice des α-peptides. Une stratégie consiste à pré-organiser les premières liaisons amides à l'aide d'une « capping box » ou d'un substitut de liaison hydrogène. Récemment, nous nous sommes intéressés à la possibilité d'interfacer des peptides-α et des foldamères afin d’élaborer des « foldamères à blocs » générant ainsi un nouveau type d’architecture mime de l'hélice-α. Dans notre laboratoire, nous avons développé des foldamers à base d’urées qui s’organisent pour former des structures hélicoïdales. Les similitudes du sens d’enroulement, du pas et de la polarité entre l’hélice-α peptidique et l’hélice-2.5 d'oligourée suggéraient qu'il serait possible de combiner ces deux squelettes. Au cours de cette thèse, nous avons montré que les chimères : oligourée/α-peptide, forment des structures hélicoïdales bien définies dans les solvants organiques polaires avec la propagation d'un réseau de liaisons hydrogène intramoléculaires continu couvrant la totalité de la séquence. Ces études ont suggéré que le squelette de l'oligourée qui possède une forte propension à adopter une structuration en hélice pourrait conduire au développement d’un « cap » permettant la pré-organisation des quatre premiers NHs ainsi que des quatre derniers groupements carbonyles d’une hélice-α peptidique. Nous avons donc étudié l'influence de courts fragments oligourées sur la stabilisation de séquences peptidiques modèles solubles dans l'eau en hélices-α, conduisant au développement de la « foldamer capping box ». Grâce à cette nouvelle stratégie de stabilisation des hélices peptidiques, nous avons pu concevoir des inhibiteurs de l’interaction protéine/protéine p53/MDM2.

Α-Helices are key elements of biomolecular recognition, as reflected by the fact that a large fraction of the protein-protein complexes in the Protein Data Bank (PDB) feature helical interfaces. However, short isolated peptide helices are generally only weakly populated in aqueous environment and are sensitive to proteolytic degradation, thus limiting their therapeutic potential. Various chemical approaches have been proposed to increase the helix folding propensity of α-peptides. One strategy is to pre-organize the first amide bonds through the use of a "capping box" or a hydrogen bond surrogate. Recently we became interested by the possibility to interface peptide and foldamer helical backbones in order to develop “block co-foldamers“, to generate new generations of α-helix mimics. In our laboratory, we have developed oligourea foldamers which are organized to form helical structures. The similarities in helix screw sense, pitch, and polarity between the peptide α-helix and the oligourea 2.5-helix suggested that it would be feasible to combine these two backbones. In this thesis, we have shown that the resulting oligourea/α-peptide chimeras form well-defined helical structures in polar organic solvents with the propagation of a continuous intramolecular hydrogen bonding network spanning the entire sequence. These studies provided a rationale for the use of the oligourea backbone which is strongly biased towards helix formation could lead to the development of pre-organized caps for the initial four amide NHs and the final four carbonyl groups of a peptide α-helix. We have therefore studied the influence of short oligourea fragments on the stabilization of model water-soluble peptide sequences in α-helices, leading to the development of the foldamer capping box. This strategy awas pplied for the first time to the design of potent inhibitors of protein/protein interactions (e.g. p53/MDM2).