L’inhibition de PDZRN3 est requise pour la maturation cardiomyocytaire post-natal et protège de l’insuffisance cardiaque

Repression de Pdzrn3 is required for heart maturation and protects against heart failure

• Auteur / Autrice : Mathieu Pernot
• Direction : Laurent Barandon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 11/12/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires (Pessac, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : André Vincentelli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Barandon, André Vincentelli, Michel Pucéat, Jean-Sébastien Hulot, Pierre Dos Santos, Louis Labrousse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Pucéat, Jean-Sébastien Hulot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiomyopathie hypertrophique

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Voie de signalisation Wnt/Frizzled

Cardiomyopathie hypertrophique

Insuffisance cardiaque

Wnt/Frizzled pathway

Hypertrophic cardiomyopathy

Heart failure

Résumé

Durant le développement myocardique, les cardiomyocytes s'allongent et se connectent entre eux grâce à une structure spécialisée, le disque intercalaire. Cette organisation des cardiomyocytes est essentielle pour le couplage mécanique et la conduction électrique. Un des éléments responsables de l'insuffisance cardiaque est la perturbation de ces sites de contact intercellulaire. Actuellement, aucun facteur n'est connu pour coordonner l'organisation polarisée des cardiomyocytes. Ici, nous présentons une augmentation importante de Pdzrn3 dans des cardiomyopathies hypertrophiques humaines et dans des myocardes murins, corrélée à une perte de l'élongation polarisée des cardiomyocytes. De plus la délétion spécifique intramyocardique de l'expression de Pdzrn3, dans un modèle murin, protège de la survenue d'une insuffisance cardiaque secondaire à une cardiomyopathie hypertrophique. Nos résultats révèlent une nouvelle voie de signalisation qui contrôle un programme génétique essentiel pour le développement myocardique, le maintien de la géométrie et de la fonction contractile des cardiomyocytes. Cette voie de signalisation implique PDZRN3 et cette molécule constitue une cible thérapeutique potentielle pour la protection de l’insuffisance cardiaque chez l’homme.

During heart maturation, individual cardiomyocytes stretch out and connect some with the others via their extremities by intercalated disk protein complexes. This planar and directionnel organization of the myocyte sis crucial for the machanical coupling and the anisotropic conduction of the electric signal in the heart. One of the hallmarks of heart failure concerns alterations in the contact sites between cardiomyocytes. Yet no factors on its own is known to coordinate cardiomyocyte polarized organization. Here we reported enhanced levels of Pdzrn3 in the diseased hypertrophic human and mouse myocardium, correlated with the loss of cardiomyocyte polarized elongation. Furthermore, mouse cardiac Pdzrn3 deficiency protected against heart failure in a mouse model of hypertrophic cardiomyopathy. Our results reveal a novel signaling that controls a genetic program essential for heart maturation and for maintain of cardiomyocyte overall geometry and contractile function and implicates PDZRN3 as a potential therapeutic target for human heart failure protection.