Synthèse, analyses structurales et assemblage de foldamères oligoamide hydrosolubles à base de quinolines

Synthesis, structural analysis, and assembly of water soluble quinoline-based oligoamide foldamers

• Auteur / Autrice : Xiaobo Hu
• Direction : Ivan Huc, Lucile Fischer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 15/06/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Guichard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ivan Huc, Lucile Fischer, Gilles Guichard, Valérie Alezra, Andrew J. Wilson, Simon Dawson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Alezra, Andrew J. Wilson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cristallographie

Autoassemblage

Synthèse en phase solide

Oligoamides

Foldamères

Mots clés libres

Foldamère

Hélice

Synthèse en phase solide

Faisceaux d’hélices

Foldamère hybride

Auto-assemblage

Cristallographie

Assignation RMN

Foldamère hydrosoluble

Acide α-aminé

Foldamer

Helix

Solid phase synthesis

Helix bundle

Hybrid foldamer

Self-assembly

Crystallography

NMR full assignment

Water-soluble foldamer

, α-amino acid

Résumé

La chimie des foldamères est un domaine de recherche en pleine expansion où les chimistes explorent la construction d’architectures artificielles variées mimant les structures repliées des biopolymères naturels. Les foldamères d’oligoamides quinoline, constituent une branche importante des foldamères montrant de nombreuses caractéristiques attractives, incluant la stabilité et la prédictibilité de leurs conformations repliées, qui en font de bons candidats pour des applications biologiques. Jusqu’à présent, la plupart des études sur les foldamères d’oligoamides quinolines ont été menées dans des solvants organiques. Cette thèse a pour objectif d’étendre leur portée au milieu aqueux et présente plusieurs méthodologies pour parvenir à leur solubilité, leur repliement, la variation de leurs chaines latérales, leur agrégation et leur capacité à former des cristaux dans l’eau.Tout d’abord, une méthode de synthèse en phase solide a été développée permettant l’accès rapide aux foldamères hybrides α-amino acide/quinoline (X/Q). Leur étude dans l’eau montre que contrairement aux foldamères hybrides de type (XQ)n, ceux de type (XQ2)n sont capables d’adopter une conformation hélicoïdale présentant un alignement des chaines α-amino acides dans l’espace. Ensuite, plusieurs chaines latérales courtes ont été identifiées pour doter les foldamères aromatiques d’une solubilité et d’une capacité à cristalliser dans l’eau. Six oligoamides quinoline ont ainsi été synthétisés pour une étude modèle. Des cristaux ont été obtenus pour toutes les séquences sauf une, présentant une excessive solubilité dans l’eau. Enfin, des efforts ont été faits pour construire des faisceaux d’hélices auto-assemblés dans l’eau à base d’effets hydrophobes et d’interactions électrostatiques. Les études RMN et cristallographiques ont indiqué que les effets hydrophobes étaient plus faibles qu’attendu et ne provoquaient pas d’agrégation forte.

Foldamer chemistry is a rapidly expanding research field where chemists explore the construction of various artificial architectures that mimic the folded structures of biopolymers found in nature. Quinoline oligoamide foldamers, as an important branch of foldamers, have been shown to possess many desirable features, including stability and predictability of their folded conformations, and are promising candidates to achieve biological applications. Up to now, most investigations of quinoline oligoamide foldamers have been carried out in organic solvents. This thesis is aimed to expand their scope in aqueous medium and presents several methodologies to achieve solubility, folding, side-chain variation, aggregation and crystal growth ability in water.First, a solid phase synthesis method was developed to enable the fast access to α-amino acid/quinoline (X/Q) hybrid oligoamide foldamers. The study of these hybrid foldamers in water showed that contrary to (XQ)n-type foldamers the (XQ2)n-type foldamers could adopt aromatic helical conformations with α-amino acid side chains aligned in space. Then, several short side chains were identified to endow aromatic foldamers with both solubility in, and crystal growth ability from water. Six quinoline oligoamides displaying these side chains were synthesized as a case study. Crystals were obtained from aqueous medium in all cases but one, exceedingly soluble in water. At last, efforts were made to construct self-assembled aromatic helix bundles in water based on hydrophobic effects and electrostatic interactions. NMR and crystallographic studies indicated that hydrophobic effects are weaker than expected and not strongly conducive of aggregation.