Thèse soutenue

Échapper à la mort cellulaire dans le cancer : mitophagie et régulation de la mort indépendante des caspases

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Auteur / Autrice : Elodie Villa
Direction : Jean-Ehrland Ricci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
Date : Soutenance le 12/12/2017
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Véronique Paquis-Flucklinger
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Ehrland Ricci, Véronique Paquis-Flucklinger, Nadine Camougrand, Olivier Coux
Rapporteur / Rapporteuse : Nadine Camougrand, Olivier Coux

Mots clés

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Résumé

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Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses.