Thèse soutenue

Caractérisation des interactions moléculaires entre la GTPase Rac1 et son régulateur HACE1 : perspectives en infectiologie et en cancérologie

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Auteur / Autrice : Romain Lotte
Direction : Emmanuel LemichezRaymond Ruimy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
Date : Soutenance le 24/10/2017
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Centre méditérannéen de médecine moléculaire
Jury : Président / Présidente : Florence Fenollar
Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Lemichez, Raymond Ruimy, Florence Fenollar, Eric Oswald, Ivo Gomperts Boneca
Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Oswald, Ivo Gomperts Boneca

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La GTPase Rac1 est une protéine de signalisation intracellulaire qui joue notamment un rôle clé dans la prolifération cellulaire. Notre laboratoire a montré que la toxine CNF1, produite par les Escherichia coli pathogènes, catalyse l’activation de Rac1. Nous avons également identifié le rôle de la E3 ubiquitine-ligase HACE1, un suppresseur de tumeur avéré, dans la régulation par ubiquitylation de Rac1 actif. S’il est prouvé que la forme activée de Rac1 est une cible d’HACE1, le mode d’interaction de ces deux protéines reste à définir ainsi que le rôle de ces interactions dans l’infection et le cancer. L’objectif de mon travail a été de caractériser les interactions moléculaires entre HACE1 et Rac1. Nous avons testé l’hypothèse que des mutations ponctuelles d’HACE1 identifiées dans les cancers pourraient interférer avec son interaction avec Rac1 et sa capacité de contrôle de la croissance cellulaire. J’ai ainsi pu mettre en évidence que 13 mutations somatiques d’HACE1 issues de tumeurs séquencées altèrent sa fonction de contrôle de la croissance cellulaire. De plus, l’étude de ces mutations nous a permis d’identifier un groupe d’acides aminés, situés sur les ankyrin-repeats 5 à 7 d’HACE1, qui contrôle l’interaction d’HACE1 avec Rac1 et de ce fait son ubiquitylation. Enfin dans cette étude nous précisons le rôle du domaine intermédiaire d’HACE1 (MID) dans la spécificité d’interaction de la ligase avec la forme active de Rac1. In fine, la caractérisation de mutants d’interaction entre HACE1 et Rac1 ainsi que l’effet de la toxine CNF1 sur cet axe de signalisation doit nous renseigner sur l’importance de cette voie de régulation dans le cancer et l’infection.