Le peptide NFL-TBS, 40-63 dérivés des neurofilaments : Agents thérapeutique prometteur pour cibler et manipuler les cellules souches neurales et les cellules de glioblastomes

The neurofilament-derived peptide NFL-TBS.40-63 : a promising therapeutic agent to target and manipulate neural stem cells and glioblastoma cells

• Auteur / Autrice : Kristell Barreau
• Direction : Joël Eyer, Claudia Montero-Menei
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Neurosciences.
• Date : Soutenance le 09/11/2017
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Micro et nanomédecines biomimétiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et Nanomédecines Translationnelles / MINT
• Jury : Président / Présidente : Patrick Vicart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joël Eyer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Cécile Martinat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Filaments intermédiaires

Cellules souches neurales

Emploi en thérapeutique

Peptides vecteurs

Maladies neurodégénératives

Thérapeutique

Glioblastome

Mots clés libres

Peptide pénétrant

Cellules souches neurales

Ciblage

Différenciation

Cell penetrating peptide

Neural stem cells

Targeting

Differentiation

Résumé

Les travaux menés au laboratoire ont mis en évidence des sites de liaison de la tubuline (TBS pour Tubulin Binding Site) sur les filaments intermédiaires, tels que les neurofilaments (NFs), qui sont spécifiquement exprimés par les neurones. Le peptide NFL-TBS.40-63 qui correspond à la séquence en acide aminés du TBS situé sur la sous unité légère des NFs, a montré des propriétés anti-glioblastomes in vitro et in vivo, sans effet sur les cellules saines environnantes (neurones et astrocytes). De plus, Il est aussi capable d’induire la différenciation et la maturation des précurseurs d’oligodendrocytes sans affecter la viabilité de ces cellules.Les travaux menés au cours de cette thèse ont permis de valoriser le peptide NFL-TBS.40-63 comme agent thérapeutique possible pour la médecine régénérative. En effet, nous avons montré que le peptide est capable de pénétrer dans les cellules souches neurales (CSNs) in vitro de manière passive et in vivo, et n’est pas toxique pour les cellules. Après plusieurs jours en présence du peptide, les propriétés dites « souches » des cellules, telle que la capacité à proliférer et à s’auto-renouveler diminuent, et les cellules se différencient en cellules plus matures. Ces résultats indiquent que le peptide pourrait être un agent thérapeutique intéressant pour cibler les CSNs endogènes du cerveau dans le cas de maladies neurodégénératives afin de stimuler la différenciation de ces cellules.

The Iaboratory discovered the presence of tubulin binding sites (TBS) on intermediate filaments, like on the neurofilaments (NF) that are specifically expressed by neurons. The NFL-TBS.40-63 peptide, which corresponds to the sequence of TBS on the light subunit of NF, has showed an anti-glioblastoma property in vitro and in vivo, without effect on surrounding healthy cells (neurons and astrocytes). Moreover, it induces the differentiation and maturation of oligodendrocyte precursors without impacting the viability of these cells. Our studies during the PhD, allowed us to exploit the NFL-TBS.40-63 peptide as a possible therapeutic agent for regenerative medicine. Indeed, we showed that the peptide penetrates passively in neural stem cells (NSCs) in vitro and in vivo, and it is not toxic for cells. After several days with the peptide, the ''stem'' cell properties of cells, including the capacity to proliferate and self-renew, diminish and the cells differentiate into more mature cells.These data indicate that the NFL-TBS.40-63 peptide could be a promising therapeutic agent to target endogenous brain NSCs in neurodegenerative disorders to stimulate the differentiation of these cells.