Rôle de la protéine sécrétée OLFM4 dans la carcinogénèse colorectale et mammaire : importance du contexte cellulaire

Role of OLFM4, a secreted protein, in colorectal and mammary carcinogenesis : Influence of cellular background.

• Auteur / Autrice : Alexis Rideau
• Direction : Catherine Guette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 14/04/2017
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sénescence et échappement aux traitements (Angers) - Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers / CRCINA
• Jury : Président / Présidente : Olivier Coqueret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Barillé-Nion
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Xuefen Le Bourhis, Bernard Ducommun

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Cellules souches tumorales

Cancérogenèse

Marqueurs tumoraux

Cancer

Côlon

Dépistage

Cancer du sein

Mots clés libres

Olfm4

Biomarqueur

Cellule souche cancéreuse

Cancer du sein

Cancer colorectal

Olfm4

Biomarker

Cancer stem cell

Breast cancer

Colorectal cancer

Résumé

De par leur incidence et un diagnostic tardif, les cancers du sein et du colon restent parmi les plus meurtriers en France. L’identification de marqueur précoce semble primordiale pour détecter rapidement ces maladies et ainsi améliorer la survie des patients. Le protéome de chaque stade du cancer du côlon a été identifié et quantifié par spectrométrie de masse. L’Olfactomedine-4 (OLFM4) a été définie comme un biomarqueur potentiel par sa présence dans le sérum et ses variations d’expression. Alors que cette protéine est surexprimée, au niveau du site tumoral primaire,uniquement dans les stades précoces du cancer colorectal, sa surexpression est maintenue dans le sang des patients tous stades confondus. Cette variabilité d’expression est également retrouvée dans le cancer du sein. L’OLFM4 est décrite comme un marqueur des cellules souches colorectales mais ses fonctions restent contradictoires. Selon le contexte cellulaire, nos travaux associent cette protéine sécrétée à l’établissement de propriétés de cellule souche cancéreuse comme la prolifération en faible adhésion et la formation de mammosphères. Elle facilite également le processus migratoire et la résistance à la chimiothérapie. De plus, des expériences in vivo ont confirmé le caractère protumoral de cette protéine. Nous avons également mis en évidence son implication dans la régulation de l’expression du facteur de transcription GLI1 de la voie Sonic Hedgehog et de protéines d’adhésion telle que l’E-Cadherine. Cette étude décrit le lien étroit entre l’induction d’un phénotype agressif et l’OLFM4 dont le dosage sérique permettrait une détection précoce de ces maladies.

Through their high frequencies and the lack of early diagnosis, breast and colorectal cancer remain poor prognosis’ diseases. Therefor, the identification of early markers appears as crucial. The proteomic approach isone of the potential tools to identify these biomarkers as it enables the study of tumour cell lines or tissues amples. Indeed, proteins enriched from a shotgun proteomic approach can be identified and quantified by mass spectrometry. In a previous study, we have analysed the proteome of colorectal tumour at different stages and defined Olfactomedine-4 (OLFM4) as a potential biomarker. While OLFM4 expression is increased at primary tumoral site only in non-invasive stages, we have observed that OLFM4 isover expressed in the blood of patients regardless of the cancer stage. The same analysis was made on breast cancer patients. Although OLFM4 has been described as a stem cell marker, its functions remain unclear. In this study, we found that OLFM4 confers cancer stem cell properties. It acts as a regulator of proliferation in low adhesion conditions, migration, mammosphere formation and tumor growth. These abilities could be dependent of Sonic Hedgehog signalling pathway, especially of transcriptional factor GLI1, and regulation of adhesion proteins like E-cadherin. According to the cellular background, all these features highlight a close relationship between a potential biomarker and its involvement in the acquisition of an aggressive phenotype.