Il-26 : une cytokine pro-inflammatoire stimulant les cellules immunitaires innées myéloïdes
Auteur / Autrice : | Caroline Poli |
Direction : | Pascale Jeannin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 25/04/2017 |
Etablissement(s) : | Angers |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers) - Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers / CRCINA |
Jury : | Président / Présidente : Alain Morel |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bernhard Ryffel, Valérie Quesniaux |
Résumé
Physiologiquement, l’ADN, séquestré dans les noyaux, n’est pas détecté par les récepteurs de danger du système immunitaire. En revanche, au cours d’inflammations chroniques, une rupture de la tolérance vis-à-vis de l’ADN du soi, consécutivement à sa libération dans le milieu extracellulaire par les cellules mortes, a été démontrée. L’accès de l’ADN extracellulaire aux récepteurs intracellulaires est médié par des molécules cargo capables de s’associer à l’ADN extracellulaire et d’induire sont internalisation.L’IL-26, qui est un membre de la famille de l’IL-10, a été décrite comme une cytokine pro-inflammatoire, dont les mécanismes moléculaires restent mal connus. Nous avons démontré que l’IL-26 se lie à l’ADN, permet son internalisation dans le cytosol des cellules myéloïdes et la sécrétion de cytokines pro inflammatoires via la voie STING et la voie des inflammasomes. La modélisation informatique de l’IL-26, basée sur la structure de l’IL-10,met en évidence des caractéristiques structurales similaires aux molécules cargo : un domaine de liaison à l’ADN, deux hélices amphipathiques et un motif d’ancrage à la membrane. De plus, des complexes circulants d’IL-26-ADN sont retrouvés dans les sérums de patients en poussée aigues de vascularite à ANCA,une pathologie inflammatoire chronique. L’IL-26 est détectée dans les lésions de glomérulonéphrite aigue nécrosante à croissants, ainsi qu’au niveau des cellules musculaires lisses artérielles de ces patients. Ces dernières sécrètent de l’IL-26 en présence de cytokinespro-inflammatoires. En conclusion, l’IL-26 établit d’une boucle d’autoamplification entre une mort cellulaire intense et l’inflammation.