Développement des nanoparticules pour la délivrance de molécules hydrophobes de faible poids moléculaire dans le contexte du traitement du glioblastome

Design of Nanocarriers to Deliver Small Hydrophobic Molecules for Glioblastoma Treatment

• Auteur / Autrice : Reatul Karim
• Direction : Catherine Passirani, Géraldine Piel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 12/10/2017
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège. Faculté de médecine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines translationnelles (Angers) - INSERM U1066- MINT ''Bio-inspired Micro and Nanomedicine''- F-49933 Angers- France; LUNAM Université- F-49933 Angers- France.
• Jury : Président / Présidente : Brigitte Evrard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Bours, Marianne Fillet, Claudio Palazzo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stefaan De Smedt, Claus-Michael Lehr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Apigénine

Nanocapsules

Nanoparticules

Systèmes de délivrance de médicaments

Thérapeutique

Glioblastome

Mots clés libres

Nanoparticule

Nanocapsule lipidique

Liposome

Peptide pénétrant

Apigénine

Ferrocifène

Nanocarrier

Lipid nanocapsule

Liposome

Glioblastoma

Cell-Penetrating peptide

Apigenin

Ferrocifen

Résumé

Le but de cette thèse de doctorat fut de développer des nanoparticules pour la délivrance de deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire, l’apigénine (AG) et un ferrocifène (FcTriOH), comme stratégie innovante pour le traitement du glioblastome(GBM). Dans un premier temps, différents types de nanoparticules, liposomes, nanocapsules lipidiques (LNC), et nanocapsules à base de polymères, furent formulés et comparés en termes de caractéristiques physico-chimiques, de libération en drogue ou encore de toxicité. Les LNCs furent ainsi sélectionnées. Dans un deuxième temps, les LNCs furent fonctionnalisées en surface par un peptide pénétrant (CPP). La concentration de peptide fut augmenté afin d’améliorer significativement l’internalisation des LNCsdans des cellules humaines de GBM. Les mécanismes de macropinocytose et d’endocytose dépendant de la clathrine et de la cavéoline furent observés. De plus, il fut montré que l’internalisation de ces LNCs fonctionnalisées était réduite dans les cellules saines humaines d’astrocyte. L’efficacité biologique des LNCs chargées en AG et chargées en FcTriOH fut évaluée et comparée : le résultat le plus prometteur fut obtenu avec les LNCs chargées en FcTriOH. Une administration intracérébrale des LNCs sur un modèle tumoral murin orthotopique montra une potentielle toxicité et un besoin d’optimiser la dose administrée. Pour finir, les études menées sur un modèle tumoral ectopique murin montrèrent des résultats prometteurs, après une administration parentérale des LNCs chargées en FcTriOH. Ainsi, cette dernière formulation pourrait ouvrir la voie au développement d’une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement du GBM.

The aim of this thesis was to develop nanocarriers for efficient delivery of two low molecular weight hydrophobic drugs, apigenin (AG) and a ferrocifen-derivative(FcTriOH) to glioblastoma (GBM) as potential therapeutic strategies. Firstly, two liposomes, a lipid nanocapsule (LNC), and a polymer-based nanocapsule were develope dand compared by their physicochemical characteristics, drug loading capacity, storage stability, stability in biological serum, drug release profiles, complement consumption and toxicity. Due to various advantageous characteristics, the LNCs were selected for further optimization. Secondly, the LNCs were surface functionalized by adsorbing a GBM-targeting cellpenetratingpeptide (CPP). The CPP concentration increased to significantly enhance LNCinternalization in human GBM cells. The uptake mechanisms observed in U87MG cellswere : micropinocytosis, clathrin-dependent and caveolin-dependent endocytosis. Moreover, the optimized CPP-functionalized LNCs were internalized preferentially in theGBM cells compared to normal human astrocytes. Additionally, the in vitro efficacy of the AG-loaded and FcTriOH-loaded LNCs was evaluated. The FcTriOH-loaded LNC-CPP showed the most promising activity with a low IC50 of 0.5 μM against U87MG cells. Intracerebral administration of the LNCs in a murine orthotopic U87MG tumor modelshowed possible toxic effects and the need for dose optimization. Finally, studies inmurine ectopic U87MG tumor model showed promising activity after parenteral administration of the FcTriOH-loaded LNCs. Overall, these results exhibit the promising activity of FcTriOH-loaded LNCs as potential alternative GBM therapy strategy.