Intérêt de CD146 soluble dans le préconditionnement des progéniteurs endothéliaux issus de sang périphérique : application chez des patients atteints d'ischémie critique des membres

Interest of soluble CD146 for the priming of endothelial progenitors from peripheral blood : application in patients with peripheral arterial disease

• Auteur / Autrice : Amel Essaadi
• Direction : Marcel Blot-Chabaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Nutrition et Physiopathologie Vasculaire
• Date : Soutenance le 18/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiopathologie de l'endothélium vasculaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Florence Sabatier-Malaterre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Sabatier-Malaterre, Marie-Antoinette Sevestre-Pietri, Philippe Nguyen, Catherine Yzydorczyk, Gabrielle Sarlon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Antoinette Sevestre-Pietri, Philippe Nguyen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endothélium

Ischémie

Progéniteurs endothéliaux circulants

Mots clés libres

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Résumé

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. La recherche actuelle tente d’élaborer de nouvelles stratégies et notamment des stratégies de thérapie cellulaire visant à stimuler la régénération vasculaire. Dans ce cadre, les cellules souches, et en particulier les cellules progénitrices endothéliales (PEC) offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Mon travail de thèse a consisté à étudier les effets d’un prétraitement par CD146 soluble d’une sous population homogène de PEC, issus de sang périphérique, les ECFC. In vitro, CD146 soluble augmente le nombre de colonies ECFC et leur délai d’apparition est plus court. De plus CD146 soluble augmente les propriétés angiogéniques des ECFC. Il permet également de diminuer leur état de sénescence cellulaire en modulant l’expression de p21WAF, p16INK4a et SIRT1. Enfin, CD146 soluble joue un rôle important dans l’état de différenciation des ECFC. En effet, il induit le processus d’EndMT en modulant la voie de signalisation PTEN et maintient également un état moins différencié des ECFC en stimulant l’expression de facteurs de transcription embryonnaires. Par ailleurs, nous avons découvert que CD146 soluble stimule fortement le miARN-21 et que celui-ci coordonne les différents effets de CD146 soluble. In vivo, le prétraitement par CD146 soluble d’ECFC issus de sang périphérique augmente la reperfusion sanguine des tissus ischémiques dans le modèle murin d’IAMI. Des ECFC issus de patients atteints d’IAMI prétraités par CD146 soluble permettent également une augmentation de la reperfusion du tissu ischémique dans ce modèle.

Cardiovascular diseases are the first cause of death in the world. Current research is attempting to develop new strategies, including cell therapy strategies, that aim at stimulating vascular regeneration. Stem cells, and in particular endothelial progenitor cells (PEC), are involved in vascular regeneration during ischemic events and offer new therapeutic perspectives in this context. My PhD work consisted in the study of the effects of a pretreatment with soluble CD146 of an homogeneous sub-population of PEC, derived from adult peripheral blood, ECFC. In vitro, soluble CD146 increases the number of ECFC colonies and shorters their onset time. Moreover CD146 soluble increases the angiogenic properties of ECFC. It also decreases their senescence by modulating expression of p21WAF, p16INK4a and SIRT1. CD146 soluble plays an important role in the differentiation of ECFC. Indeed, it induces EndMT process by modulating PTEN signaling pathway and also maintains a less differentiated state of ECFC by stimulating the expression of embryonic transcription factors. In addition, we have found that soluble CD146 strongly stimulates miR21 and coordinates the different effects of soluble CD146. In vivo, ECFC injection from peripheral blood after priming with soluble CD146 increases the reperfusion of ischemic tissue in a murine hindlimb ischemia model. In addition, ECFC from patients with lower limb peripheral arterial disease (PAD) pretreated with soluble CD146 also show an increased reperfusion of ischemic tissue in this model.