Synthèse de dérivés de la phénothiazine et étude de leur rôle d'inhibiteurs de la résistance aux antibiotiques chez les Burkholderiaceae

Synthesis of phenothiazine derivatives and study of their role as inhibitors of antibiotic resistance against Burkholderiaceae

• Auteur / Autrice : Aurélien Stutzmann
• Direction : Gérard Boyer, Sandrine Alibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Soutenance le 14/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMR MD2 (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Constantieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Blache, Fabrice Biot, Jadwiga Handzlik
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Lisowski, Jean-Philippe Lavigne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénothiazine

Burkholderiaceae

Résistance aux antibiotiques

Chimie pharmaceutique

Mots clés libres

Burkholderiaceae

Drug design

Phénothiazine

Pompes d’efflux

Multidrug résistance

Bactérie à Gram-Négatif

Burkholderiaceae

Drug design

Phenothiazine

Efflux pump

Multi-Drug Resistance

Gram-Negative bacteria

Résumé

Si les antibiotiques ont amélioré le pronostic des maladies infectieuses, l’apparition de résistances importantes et les manipulations génétiques volontaires peuvent faire craindre l’émergence de pathogènes très virulents et résistants aux antibiotiques recommandés. Aussi, la multidrug résistance (MDR) est devenue un problème majeur pour traiter des infections impliquant des bactéries à Gram-négatif. La surexpression des mécanismes d’efflux contribue largement au phénotype de multi-résistance aux antibiotiques et l’inhibition de ces mécanismes intéresse donc de plus en plus le monde de la recherche.Les phénothiazines font partie des molécules les plus prometteuses du 20e siècle. La présence d’un substituant en position C-2 sur le noyau tricyclique et celle d’une chaine alkyl aminée en position N-10 se sont révélées être critiques pour des activités de type neuroleptique, antihistaminique et anthelminthique. Une activité anti-MDR a également été mise en évidence, notamment contre les cancers et la tuberculose. Le mécanisme par lequel ces molécules inhiberaient l’efflux est cependant encore mal connu. Différents dérivés de la phénothiazine ont été synthétisés afin de comprendre ce mécanisme et de dégager les propriétés physico-chimiques mises en jeu chez Burkholderia pseudomallei. Cette bactérie à Gram-négatif, responsable de la mélioïdose, est classée parmi les agents potentiels du bioterrorisme. Elle est en effet extrêmement pathogène et présente une sensibilité très réduite à une majorité de classes d’antibiotiques. L’activité des phénothiazines a été évaluée par la technique Etest® sur Burkholderia thailandensis, modèle d’étude non-pathogène.

If antibiotic drugs improved the prognosis of infectious diseases, the appearance of antimicrobial resistance and deliberate genetic modifications could be followed by the worrying emergence of highly virulent pathogens resistant to usual antibiotics. Thus, Multi-Drug Resistance (MDR) became a major problem to treat infections involving Gram negative bacteria. The overexpression of efflux mechanisms contributes to a great extent to antibiotic resistance and the inhibition of these mechanisms increasingly interest research areas.Phenothiazines are the most promising molecules of the 20th century. The presence of substituent in C-2 position on the tricyclic structure and the one of alkyl amino chain in N-10 position proved their critical activity as neuroleptic, antihistaminic and antihelmintic drugs. An anti-MDR activity has also been put into evidence against cancers and tuberculosis, but the mechanism by which molecules would inhibit efflux is not well known yet. Different phenothiazine derivatives have been synthesized in order to better understand this mechanism and to draw the physicochemical properties involved in Burkholderia pseudomallei. This Gram negative bacterium is responsible of melioidosis and classified as potential bioterrorism infectious agent. This bacterium is indeed extremely pathogenic and has a very low susceptibility to most classes of antibiotics. The activity of phenothiazine derivatives was evaluated using the Etest® method in Burkholderia thailandensis, the non-pathogenic study model.