Un analogue de synthèse de la squalamine, NV669, comme nouvel inhibiteur de la protéine Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) : étude de ses effets in vitro et in vivo sur la croissance des tumeurs pancréatiques et hépatiques

An analogue of squalamine, NV669, as a novel Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) inhibitor : in vitro and in vivo effects on pancreatic and hepatic tumor growth

• Auteur / Autrice : Sylvie Carmona
• Direction : René Gerolami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
• Date : Soutenance le 13/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en Oncologie biologique et Onco-pharmacologie (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Lombardo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Lombardo, Jamila Faivre, Philippe Merle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jamila Faivre, Philippe Merle

Mots clés

Mots clés contrôlés

pharmacologie

Anticarcinogènes

usage thérapeutique

Cholestanols

Protein Tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 1

Tumeurs du foie

traitement médicamenteux

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Adénocarcinome pancréatique

Carcinome hépatocellulaire

Aminostérol

Analogue de la squalamine

Nv669

Inhibiteur de PTP1B

Pancreatic adenocarcinoma

Hepatocellular carcinoma

Aminosterol

Squalamine analogue

Nv669

PTP1B inhibitor

Résumé

NV669 est un aminosterol dérivé de la squalamine qui a montré posséder des propriétés anti-cancéreuses. L'objectif de cette étude a été de rechercher les effets bénéfiques de NV669 sur des modèles de cancers humains pancréatiques et hépatiques et de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la diminution de la croissance tumorale par le traitement avec NV669. Les lignées cellulaires humaines pancréatiques (BxPC3 et MiaPaca-2) et hépatiques (HepG2 et Huh7) ont été traitées avec NV669 à différentes concentrations et à différents temps. Les résultats ont montré que NV669 inhibe la prolifération des cellules cancéreuses en induisant l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M via le complexe cycline B1/Cdk1 et en induisant l'apoptose via le clivage de la caspase-8 et de PARP-1, et la fragmentation de l’ADN.De plus, nos recherches in vitro ont révélé que NV669 inhibe l’activité phosphatase de PTP1B et l’expression de FAK. NV669 affecte l’expression des molécules d’adhérence CDH-1, -2 et -3 dans les lignées BxPC3 et Huh7 qui forment des monocouches cellulaires. Cela suggère qu’en inhibant PTP1B, NV669 induirait l’apoptose.Par la suite, nos résultats in vivo ont montré que NV669 inhibe la croissance des xénogreffes pancréatiques et hépatiques tumorales avec une diminution significative de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose des cellules tumorales. Par conséquent, nos recherches suggèrent que l’analogue de la squalamine, NV669, pourrait être un agent anti cancéreux, utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments, dans le traitement de l’adénocarcinome pancréatique et du carcinome hépatocellulaire.

NV669 is an aminosterol derived from squalamine found to possess strong antiangiogenic and anticancer effects. The aim of this study was to investigate NV669’s beneficial effects on human pancreatic and hepatic cancer models and to understand the cellular and molecular mechanisms involved in tumor growth decrease upon treatment with NV669.Pancreatic (BxPC3, MiaPaCa-2) and hepatic (HepG2, Huh7) cancer cells were treated with NV669, and the effects on proliferation, on cell cycle and death were determined. The results showed that NV669 inhibited the viability of cancer cells, induced cell cycle arrest through the regulation of G2/M phase via a decrease in the expression of cyclin B1 and phosphorylated Cdk1 and the induction of apoptosis via cleaved caspase-8 and PARP-1 and fragmented DNA. Moreover, in vitro NV669 inhibits PTP1B activity and FAK expression. NV669 impacts on the expression of adhesion molecules CDH-1, -2 and -3 in BxPC3 and Huh7 lines that form cell monolayers. This suggests that NV669 by inhibiting PTP1B would induce apoptosis. Subsequently, our in vivo results showed that NV669 inhibited the growth of pancreatic and hepatic tumor xenografts with a significant decrease in proliferation cell and an increase of tumor cell apoptosis. Therefore, NV669 may serve as an alternative anticancer agent, used alone or in association with other medications, for the treatment of pancreatic adenocarcinoma and hepatocellular carcinoma.