Synthèse et évaluation biologique de nouveaux nitroimidazoles : challenges et recherche de nouvelles relations structure-activité

Synthesis and biological evaluation of new nitroimidazoles : challenges and search for new structure-activity relationships

• Auteur / Autrice : Fanny Mathias
• Direction : Patrice Vanelle, Maxime D. Crozet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques. Chimie organique
• Date : Soutenance le 14/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie organique pharmaceutique (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Carine Deleuze
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carine Deleuze, Nadia Walchshofer, Michel Vidal, Ahlem Bouhlel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Walchshofer, Michel Vidal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leishmania

Trichomonas vaginalis

Bactéries anaérobies

Imidazole

Mots clés libres

5-Nitroimidazole

Nitroimidazooxazole

Couplages pallado-Catalysés

Transfert monoélectronique

Bactéries anaérobies

Trichomonas vaginalis

Leishmania donovani

5-Nitroimidazole

Nitroimidazooxazole

Pallado-Catalyzed cross-Coupling

Single electron transfer

Anaerobic bacteria

Trichomonas vaginalis

Leishmania donovani

Résumé

Ce travail de thèse est consacré à la synthèse et l’évaluation biologique de nouveaux nitromidazoles à potentialités anti-infectieuses. Dans les trois premiers chapitres, nous avons abordé les propriétés biologiques des 5-nitroimidazoles, et la synthèse de nouveaux composés fonctionnalisés en positions 2 et 4 dans le but d'améliorer l'activité sur les souches résistantes au métronidazole, le 5-nitroimidazole de référence, tout en contrôlant au mieux la mutagénicité. Nous avons développé une méthode de couplage régiosélectif de Suzuki-Miyaura en position 4 du 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole, suivi d’un deuxième couplage de Suzuki-Miyaura ou de Sonogashira par méthodologie « one-pot » séquentielle en position 2. Cette méthodologie nous a permis d’obtenir 30 nouveaux composés qui ont été testés pour leur propriétés antibactériennes et antiparasitaires. Une dizaine de composés ont été synthétisés par méthodologie TDAE sur le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole. Dans le dernier chapitre, nous avons initié un travail de pharmacomodulation en série imidazooxazole, motif bien connu pour ses propriétés antituberculeuses et antileishmaniennes. Nous avons présenté la synthèse et l’évaluation biologique de dérivés 5-nitroimidazooxazoles et 7-nitro-2,3-dihydroimidazo[5,1-b]oxazoles. La synthèse de dérivés 6-nitroimidazooxazoles fonctionnalisés en position 5 est en cours de développement et nous avons présenté quelques essais de CH-arylation sur le 2-méthyl-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole.

We have developed in this work the synthesis and the biological evaluation of novel nitromidazoles with anti-infectious potentialities. In the first three parts, we discussed the biological properties of 5-nitroimidazole scaffold, and the synthesis of new compounds functionalized at 2- and 4-position in order to improve the activity on metronidazole-resistant strains, while controlling mutagenicity. We developed a regioselective Suzuki-Miyaura cross- coupling reaction at 4-position of 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole, followed by a second Suzuki-Miyaura or Sonogashira cross-coupling reaction at 2-position by a ''one-pot'' sequential process. This methodology has enabled us to obtain 30 new products which were tested for their antibacterial and antiparasitic properties. Twelve compounds were synthesized by TDAE methodology on {4- [4- (chloromethyl) phenyl]} -1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. In the last part, we initiated a work of pharmacomodulation in imidazooxazole series, scaffold well-known for its antituberculous and antileishmanial properties. We have described the synthesis and the biological evaluation of 6-functionalized 5-nitroimidazooxazole and 7-nitro-2,3-dihydroimidazo [5,1-b]oxazole derivatives. We have presented some CH-arylation assays on 2-methyl-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole to obtain 5-functionalized 6-nitroimidazooxazole derivatives.