Ciblage de l'interaction Hsp27-eIF4E avec le composé phénazine et sa nanoformulation : une alternative prometteuse pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration

Targeting Hsp27/eIF4E interaction with phenazine compound and its nanoformulation : a promising alternative for castration-resistant prostate cancer treatment

• Auteur / Autrice : Hajer Ziouziou
• Direction : Palma Rocchi, Ridha Oueslati
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 23/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille en cotutelle avec Faculté des sciences de Bizerte (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Mohsen Sakly
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaëlle Fanciullino
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ahmed Masmoudi, Jocelyn Ceraline

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions protéine-protéine

Androgènes

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

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Résumé

RésuméLa stratégie actuelle pour améliorer les thérapies actuelles dans le cancer avancé de la prostate consiste à cibler les gènes activés par le retrait des androgènes. Une stratégie thérapeutique repose sur l'identification et l'utilisation de composés qui perturbent les interactions protéine-protéine spécifiques. En particulier,l'interaction de la protéine chaperonne Hsp27 avec le facteur d'initiation eIF4E conduit à la protection du processus d'initiation de la synthèse protéique et améliore la survie cellulaire au cours du stress cellulaire induit par la castration. Ainsi, dans ce travail, nous visions i) l'identification du site d'interaction du complexe Hsp27 / eIF4E et ii) interférer avec le mécanisme d'association protéine / protéine impliqué dans la progression résistante à la castration du cancer de la prostate. Par une combinaison de techniques expérimentales et de modélisation, nous avons prouvé que eIF4E interagit avec la partie C-terminale de Hsp27. Afin de trouver un inhibiteur potentiel de l'interaction Hsp27 / eIF4E, les tests BRET en combinaison avec des simulations moléculaires ont identifié le dérivé de phénazine 14 comme le composé capable d'interférer efficacement avec cette interaction protéine / protéine. Cependant, la faible solubilité du composé 14 présente un handicape dans l’évaluation de cet inhibiteur. Nous avons montré que les composés encapsulés #14+ DOTAU-Cl et #14+DOU-PEG2000 conservent leur propriété d'inhibition de l'interaction eIF4E / Hsp27 avec une meilleure efficacité pour le #14+DOTAU-CL. Compte tenu de ces résultats encourageants, cette nanothérapie à la phénazine constitue une stratégie thérapeutique prometteuse en CRPC.

SummaryThe current strategy to improve current therapies in advanced prostate cancer is to target the genes activated by androgen removal. An alternative therapeutic strategy relies on the identification and use of compounds that disrupt specific protein-protein interactions. In particular, the interaction of the Hsp27 chaperone protein with the eIF4E initiation factor leads to the protection of the process of initiation of protein synthesis and improves cell survival during castration-induced cell stress. Thus, in this work, we aimed to i) identify the site of interaction of the Hsp27 / eIF4E complex and ii) interfere with the protein / protein association mechanism involved in the castrate-resistant progression of prostate cancer. Through a combination of experimental and modeling techniques, we have proven that eIF4E interacts with the C-terminus of Hsp27. In order to find a potential inhibitor of the Hsp27 / eIF4E interaction, BRET tests in combination with molecular simulations identified the phenazine derivative 14 as the compound capable of efficiently interfering with this protein / protein interaction. However, the low solubility of compound 14 presents a handicap in the evaluation of this inhibitor. We have shown that encapsulated compounds # 14 + DOTAU-C1 and # 14 + DOU-PEG2000 retain their property of inhibition of the eIF4E / Hsp27 interaction with a better efficacy for # 14 + DOTAU-CL. Given these encouraging results, this phenazine nanotherapy is a promising therapeutic strategy in CRPC.