Identification de marqueurs de susceptibilité dans les formes chroniques de la maladie de Chagas

Identification of genetic markers in chronic chagas cardiomyopathy

• Auteur / Autrice : Laurie Laugier
• Direction : Christophe Chevillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 02/10/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Mège
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Mège, Paola Arimondo, Simone Frédérique Breniere, Edecio Cunha-Neto, Alain Dessein
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paola Arimondo, Simone Frédérique Breniere

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiomyopathie associée à la maladie de Chagas

Analyse de profil d'expression de gènes

ARN long non codant

Infarctus du myocarde

génétique

Maladie de Chagas

Mots clés libres

Maladie de Chagas

Trypanosoma cruzi

Cardiomyopathie dilatée

Transcriptome

Méthylation de l’ADN

Micro-ARNs

ARNs longs non-Codants

Protéine.

Chagas disease

Trypanosoma cruzi

Dilated cardiomyopathy

Transcriptome

DNA methylation

Micro-RNAs

Long non-Coding RNAs

Protein.

Résumé

La maladie de Chagas est une maladie parasitaire causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi et transmise par des insectes hématophages . Elle est composée de 2 phases : la phase aiguë et la phase chronique. Parmi les individus infectés, 30 % développent la forme chronique de la maladie. Les patients présentent des atteintes cardiaques, digestives (œsophage, côlon) et cardiodigestives. Notre étude a été focalisée sur les patients atteints de cardiomyopathie chagasique (CCC). Notre objectif est d’identifier des gènes de susceptibilité pouvant être impliqués dans le développement des formes chroniques. Notre étude a permis de mettre en évidence une variation d’expression de certains gènes entre les CCC et les contrôles. Nous nous sommes également intéressés aux processus épigénétiques pouvant réguler l’expression des gènes. Une étude de la méthylation de l’ADN croisée avec l’étude du transcriptome nous ont permis d’identifier des gènes présentant à la fois des variations d’expression et de méthylation. Pour certains de ces gènes, nous avons démontré que la méthylation est responsable de la variation d’expression observée. Enfin, nous avons étudié un ARN long non-codant, MIAT. Nous avons démontré qu’il est surexprimé chez les CCC par rapport aux contrôles et dans un modèle murin infecté par T. cruzi. De plus, l’analyse de l’expression de micro-ARNs couplée à une analyse de transcriptome nous a permis d'identifier plusieurs micro-ARNs indispensables à la régulation de l’expression des gènes. Enfin, une étude protéomique nous a permis de mettre en évidence une augmentation de la production de protéine pour certains gènes, en lien avec l’augmentation de l’expression observée.

Chagas disease is a parasitic disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi and transmitted by the hematophagous insects. The disease is composed by acute and chronic phases. Among the infected individuals, 30 % develop chronic form. They suffer from heart, digestive (esophagus, colon) and cardiodigestives injury. Our study was focused on patients with dilated chagasic cardiomyopathy (CCC). Our goal is to identify susceptibility genes that may be involved in the development of chronic forms. Our study revealed a variation in the expression of certain genes between CCC group and controls. We are also interested in epigenetic processes that can regulate the expression of genes. A study of the DNA methylation crossed with the transcriptome allowed us to identify genes presenting both variations in expression and methylation. For some of these genes we demonstrated that methylation is responsible for the expression variation observed. Finally, we studied a long non-coding RNA called MIAT. Our study demonstrated that it is overexpressed in CCC compared to controls and in a murine model infected by T. cruzi. Furthermore, the analysis of the expression of micro-RNAs crossed with transcriptome analysis allowed us to identify several micro-RNAs whose functions are essential in the regulation of gene expression. Finally, a proteomic study allowed us to demonstrate an increase in the production of protein for certain genes, correlated with the increase in expression levels observed.