Thèse soutenue

Modélisation des néoplasmes myéloprolifératifs grâce aux cellules souches induites à la pluripotence (IPSC)
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Auteur / Autrice : Lise Secardin
Direction : Isabelle Plo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie
Date : Soutenance le 25/11/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Laboratoire : Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019)
Jury : Président / Présidente : Michèle Goodhardt
Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Plo, Michèle Goodhardt, Véronique de Mas, Loïc Garçon, Chloé James
Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique de Mas, Loïc Garçon

Résumé

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Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) sont hémopathies malignes aboutissant à la surproduction d'une ou plusieurs lignées myéloïdes. Elles sont dues à l'acquisition de mutations sur l'axe de signalisation MPL/JAK2 incluant des mutations de JAK2V617F, de MPL et plus récemment de la calréticuline (CALR), dont les deux principales sont CALRdel52 et CALRins5. Ces mutations de signalisations peuvent être accompagnées de mutations de l'épigénétique, les plus importantes étant des mutations dans TET2. Le but de cette thèse était d'étudier le rôle des mutations de TET2 et de la calrdel52 dans les NMP grâce à une technologie de cellules souches induites à la pluripotence (IPSC). Dans la première partie j'ai pu démontrer que TET2 joue un rôle dans le processus de reprogrammation, vraisemblablement de manière indépendante de son activité catalytique. Dans la seconde partie, j'ai démontré que CALRdel52 joue un rôle dans les MPN en provoquant une hypersensibilité et une pousse indépendante de la TPO des progéniteurs mégakaryocytaires ainsi qu'une hyperprolifération des mégacaryocytes, liées à l'activation constitutive de stat3 et de ERK. J'ai également démontré une pousse indépendante du GCSF des granulocytes. Ce travail a donc permis de mettre en lumière le rôle du facteur épigénétique TET2 dans le processus de reprogrammation ainsi que le rôle de CALRdel52 dans les MPN dans un contexte d'expression endogène.