Thèse soutenue

Maladies des petites artères cérébrales d'étiologie inconnue : une approche haut-débit pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques
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Auteur / Autrice : Edgard Verdura
Direction : Elisabeth Tournier-Lasserve
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Génétique
Date : Soutenance le 26/09/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique et Physiopathologie des Maladies Cérébro-Vasculaires (Paris)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Judith Melki
Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Tournier-Lasserve, Judith Melki, Hugues Chabriat, Dominique Hervé
Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Denier

Mots clés

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Résumé

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Les maladies des petites artères cérébrales sont un groupe hétérogène de maladies qui affectent les petites artères, artérioles, veines et/ou capillaires du cerveau. La plupart des patients sont des cas sporadiques, mais plusieurs formes héréditaires ont été identifiées.Toutefois, 15 % seulement des patients atteints d’une cSVD familiale sont porteurs d’une mutation dans l’un de ces gènes, suggérant l’implication d’autres gènes. Dans cette thèse, nous avons montré que des mutations hétérozygotes du gène HTRA1 étaient responsables d’environ 5 % des cSVD familiales. L’analyse fonctionnelle de ces mutations a montré un effet perte de fonction. L’âge de début chez les sujets hétérozygotes était beaucoup plus tardif que chez les patients CARASIL, où les deux allèles d’HTRA1 sont mutés. Ensuite, nous avons identifié 2 familles (incluant la famille rapportée sous l’acronyme PADMAL / Pontine Autosomal Dominant Microangiopathy and Leukoencephalopathy) portant deux mutations distinctes dans un site d’accrochage du microRNA miR-29, dans la partie 3’UTR du gène COL4A1.Quatre autres patients index porteurs du même type de mutations ont été identifiés dans notre cohorte de cas cSVD. L’analyse fonctionnelle de ces mutations a mis en évidence une up-régulation de l’expression du gène COL4A1. Le phénotype observé était très stéréotypé, caractérisé par la survenue d’infarctus pontiques dans la 3ème décade. L’identification des bases moléculaires de ces deux nouvelles formes de cSVD héréditaire a des applications diagnostiques immédiates. Elle renforce par ailleurs l’hypothèse du rôle essentiel d’une altération du matrisome dans les mécanismes physiopathologiques des cSVD