Thèse soutenue

Développement thymique et périphérique des cellules iNKT exprimant le facteur de transcription ROR gamma t et sécrétant de l'IL-17
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Auteur / Autrice : Shamin Li
Direction : Kamel Benlagha
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie
Date : Soutenance le 14/12/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire. Paris
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Antoine Toubert
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pierre Couty, Bertrand Meresse
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Lantz, André Herbelin

Résumé

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Les cellules Natural Killer T (NKT) sont depuis longtemps considérées comme des cellules passerelles entre le système immunitaire inné et adaptatif. Leurs caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles atypiques leur confèrent un rôle important au cours de nombreuses pathologies et réponses immunes. Il a été identifié il y a quelques années une population NKT17 capable de production cytokinique de type Th17, exprimant le facteur de transcription RORγt ainsi que des récepteurs impliqués dans les réponses inflammatoires, comme l’IL-1R ou l’IL-23R. Contrairement aux cellules NKT dites conventionnelles (ou RORγt-), le développement de ces cellules nouvellement décrites reste à élucider. Mon travail de thèse s’est donc donné pour objectif de comprendre comment se déroule le développement thymique et périphérique de ces cellules NKT RORγt+, et de quelle manière ce développement est régulé. Une première étude s’est intéressée à la cytokine TGF-β, et a montré son importance dans la survie des cellules thymiques NKT RORγt+, impliquant spécifiquement la voie Smad4 et non la voie Tif-1γ. De plus, Smad4 joue un rôle important dans la capacité des cellules NKT RORγt+ à produire de l’IL-17 et dans leur prolifération en condition inflammatoire en périphérie. Ces résultats ont montré un rôle important du TGF-β dans le développement des cellules NKT RORγt+ qui, contrairement aux cellules NKT conventionnelles, repose uniquement sur la voie Smad4. La seconde étude tente d’expliquer l’origine de la faible distribution des cellules NKT RORγt+ par rapport aux NKT conventionnelles dans le thymus de la souris B6. Si aucun défaut de prolifération n’a été observé, une mortalité accrue des cellules NKT RORγt+, une absence de rétention dans le thymus, ainsi qu’une capacité de migration plus importante vers la périphérie, contribuent toutes à expliquer cette présence minoritaire. De plus, les cellules NKT montrent un biais orienté vers les cellules RORγt- dès le stade CD44low. Ce biais serait issu d’un stade encore plus précoce HSAhigh, où les cellules NKT RORγt+ reçoivent un signal TCR plus important comparé à leurs homologues conventionnels, témoin d’une sélection distincte. L’ensemble de ces deux études a permis de décrypter des caractéristiques essentielles au développement des cellules NKT17 et de mettre en lumière le TGF-β comme facteur de régulation crucial à ce dernier. Ces travaux apportent une meilleure compréhension de ces cellules impliquées dans de multiples réponses immunitaires et méconnues jusqu’alors.