Thèse soutenue

L'hydrolyse des lipoprotéines dans le Système Nerveux Central : un nouvel acteur dans la régulation de l'homéostasie énergétique
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Auteur / Autrice : Elise Laperrousaz
Direction : Céline Cruciani-Guglielmacci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante. Physiopathologie
Date : Soutenance le 03/10/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (Paris ; 2014-....)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Joëlle Cohen-Tannoudji
Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Ferreira, Xavier Fioramonti
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Valet, Patricia Parnet

Résumé

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Le Système Nerveux Central (SNC) est un acteur majeur de la régulation de l’homéostasie énergétique, intégrant différents signaux nerveux, hormonaux ou nutritionnels. Le métabolisme lipidique joue un rôle essentiel notamment dans la détection des signaux lipidiques, et les enzymes y participant sont donc fortement impliquées dans la régulation de ces signaux et leur expression est cruciale au bon équilibre énergétique. La Lipoprotéine Lipase (LPL), enzyme clé de l'hydrolyse des triglycérides, nous est apparue comme une cible de choix dans la mesure où elle est exprimée dans différentes structures cérébrales comme l'hippocampe ou l'hypothalamus. L'hypothalamus a été identifié depuis de nombreuses années comme un centre de régulation de la prise alimentaire et donc de l'équilibre entre entrées et dépenses d'énergie. Ainsi, il est apparu comme légitime que de s'intéresser plus précisément au rôle de la LPL hypothalamique et son implication dans la régulation de l'homéostasie énergétique.L'objet de cette thèse a donc été d'étudier, dans un premier temps, les effets d'une délétion de LPL dans le VMH, réalisée grâce à une injection d'un AAV2/9 exprimant la Cre recombinase chez des souris LPL lox/lox âgées de 8 semaines. La diminution de l'activité LPL dans le VMH conduit au développement d'une obésité au bout de 3 semaines post-injection, ainsi qu'au développement d'une intolérance au glucose, d'une résistance à l'insuline ainsi qu'une diminution de l'activité locomotrice.Ce phénotype est dû à une diminution transitoire de la quantité de céramides synthétisées par l’enzyme CerS1 au sein de l'hypothalamus durant les semaines qui suivent l'injection et qui perturbent la signalisation homéostatique. Il apparait également que le système endocannabinoïde pourrait être impliqué dans la mise en place de ce phénotype. Les caractéristiques de ce phénotype rappelant celles d'un état de torpeur, nous avons cherché dans la deuxième partie de ce travail de thèse, à reproduire celui-ci pour pouvoir étudier plus précisément les liens et les conséquences entre torpeur et lipases cérébrales. Nous avons donc exposés les animaux à 4°C pendant 4 heures et étudié les répercussions de ce stress thermique sur les gènes des lipases centrales ainsi que ceux du rythme circadien : nous avons pu mettre en évidence une modification du rythme circadien. Nous avons également exposé des animaux délétés en LPL hypothalamique et pu établir que cette délétion centrale en LPL modifie la thermogenèse du tissu adipeux brun ainsi et favorise le développement du tissu adipeux beige. Ce travail de thèse a donc permis de mettre en lumière pour la première fois l'implication de la LPL hypothalamique dans la régulation de l'homéostasie énergétique ainsi que son rôle dans la réponse adaptative à une exposition aiguë au froid.