Lymphocytes B régulateurs dans la GVH chronique humaine et rôle de la myosine 18A dans la cytotoxicité des lymphocytes NK

Regulatory B cells in human chronic graft-versus-host disease and role of myosin 18A in NK cell cytotoxicity

• Auteur / Autrice : Adèle de Masson d'Autume
• Direction : Armand Bensussan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie
• Date : Soutenance le 13/10/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris ; 2009-2024)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Socié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Armand Bensussan, Gérard Socié, Julien Seneschal, Jacques-Olivier Pers, Thierry Passeron, Jean-David Bouaziz, Abdellatif Tazi, Salem Chouaib
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Seneschal, Jacques-Olivier Pers

Mots clés

Mots clés contrôlés

immunologie

Lymphocytes B régulateurs

Cellules NK

Thérapeutique

Hémopathies malignes

Myosines

Réaction du greffon contre l'hôte

Cytotoxicité à médiation cellulaire

Lymphocytes B

Mots clés libres

Myosine 18A

CD245

Myosin 18A

CD245

Résumé

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) reste le seul traitement curatif pour de nombreux patients atteints d’hémopathies malignes. Dans près d’un cas sur deux, l’allogreffe se complique de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH (graft-versus-host) chronique). Les lymphocytes B régulateurs sont une population de lymphocytes B sécrétant de l’interleukine (IL)-10 et capables d’inhiber les réactions inflammatoires. Nous avons montré que chez l’homme atteint de GVH chronique active, la fréquence des lymphocytes B régulateurs est diminuée dans le sang périphérique. Les lymphocytes B régulateurs sont principalement enrichis dans la population B de phénotype mémoire et plasmablastique. Une augmentation de la fréquence des plasmablastes et une diminution du nombre de lymphocytes B de phénotype mémoire chez les patients allogreffés atteints de GVH chronique active suggèrent des altérations de la différenciation terminale des lymphocytes B. Nos travaux ont également porté sur les lymphocytes NK qui ont un rôle cytotoxique. Nous avons identifié l’un des récepteurs de surface des lymphocytes NK, CD245, comme étant la myosine 18A. La myosine 18A est impliquée dans l’organisation du cytosquelette et constitue un récepteur du surfactant A. Nous avons montre qu’il s’agissait d’un récepteur co-activateur de la cytotoxicité NK et que cette augmentation de cytotoxicité pourrait être liée à la stimulation de l’expression de la molécule de stimulation CD137 (4-1BB) à la surface du lymphocyte NK. Ces résultats suggèrent un potentiel rôle thérapeutique de l’utilisation d’anticorps agonistes spécifiques de CD245.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) remains the only curative treatment for many patients with haematological malignancies. In almost half of the cases, it is complicated by chronic graft-versus-host disease (cGVHD). Regulatory B cells are a population of B cells secreting interleukin (IL)-10 that can inhibit the immune responses. We have shown that in patients with active cGVHD, the frequency of regulatory B cells is decreased in the peripheral blood. Regulatory B cells are enriched in the memory B cell and plasmablast B cell pools. Increased plasmablasts frequencies and decreased memory B cells frequencies were found in patients with active cGVHD, suggesting alterations in the terminal differentiation of B cells. Our work also focused on NK cells that have a cytotoxic role. We identified one surface receptor of NK cells, CD245, as myosin 18A. Myosin 18A is involved in the organization of the cytoskeleton and is a receptor of the surfactant A. We have shown that myosin 18A was a coactivating receptor of the NK cytotoxicity and that this increase in cytotoxicity could be linked to the stimulation of the expression of CD137 (4-1BB) on the surface of the NK lymphocyte. These results suggest a potential therapeutic role of the use of specific CD245 agonist antibodies.