Développement d'une méthode pour la détection de cibles secondaires de ligands

Method developement for detection of ligands off-targets

• Auteur / Autrice : Inès Rasolohery
• Direction : Frédéric Guyon, Gautier Moroy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes, populations, interactions. Bioinformatique
• Date : Soutenance le 22/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molécules Thérapeutique In Silico. Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Etchebest
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gautier Moroy, Gwénaëlle André-Leroux, Jacques Chomilier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bernard Offmann, Matthieu Montes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets secondaires métaboliques des médicaments et des substances

Modèles moléculaires

Conformation des protéines

Thérapie moléculaire ciblée

méthodes

Biologie informatique

Sites de fixation

Interactions protéine-protéine

Ligands (biochimie)

Mots clés libres

Protéines cibles

Off-targets

PatchSearch

Cliques

Targeted proteins

Off-target

PatchSearch

Clique

Résumé

La détection de potentielles cibles secondaires ou off-targets d’un ligand donné requiert la détermination de son site d’interaction et la recherche de sites d’interaction similaires sur d’autres protéines. Dans le but de mener à bien cette étude, nous avons développé PatchSearch : cet outil compare un patch requête, correspondant à un site d’interaction, avec la surface d’une cible potentielle. L’algorithme employé s’appuie sur une méthode originale de recherche de quasi-cliques dans un graphe produit : cette approche identifie des groupes d’atomes du patch appariés avec ceux de la surface ciblée avec des propriétés physico-chimiques conservées et dans des configurations proches. Nous montrons que PatchSearch trouve des patches qui correspondent à ceux qui sont connus sur les surfaces ciblées. De plus, les résultats de l’application de PatchSearch sur des protéines flexibles indiquent que l’approche des quasi-cliques permet de retrouver à la fois les parties rigides et flexibles des patches,contrairement à la recherche classique de cliques. Enfin, les performances de Patch-Search sont équivalentes à celles des autres outils de comparaison de sites de liaison.Nous avons également appliqué PatchSearch sur des off-targets de médicaments impliqués dans le traitement de cancers. Nos expériences suggèrent l’utilisation de PatchSearch dans la recherche des éventuelles off-targets d’un médicament.

Detection of putative off-targets for a ligand requires to search for some similarbinding sites onto other proteins surface. In order to achieve this goal, we developeda tool named PatchSearch. This program compares a query patch, whichcontains the binding site, with the surface a potentially targeted protein. Patch-Search’s algorithm is based on an original method searching for some quasi-cliquesin a graph product, which identifies some atoms both in the patch and in the surfacewith conserved physicochemical properties and in similar configurations. Weshow that PatchSearch efficiently finds known patches on protein surfaces. Moreover,application of PatchSearch on flexible proteins shows that, unlike the classiccliques approach, quasi-cliques method allows to find both rigid and flexible partsof the patches. PatchSearch gets similar results compared to the other binding sitecomparison tools. We also applied PatchSearch to find patches binding polypharmacologicaldrugs involved in cancer treatment, in order to identify them on knownoff targets. Our experiments suggest to employ PatchSearch in off-targets detectionprocess.