Modélisation conjointe de données longitudinales non-linéaires et de données de survie : application au cancer de la prostate métastatique

Join modeling for nonlinear longitudinal data and survival data : application to metastatic prostate cancer

• Auteur / Autrice : Solène Desmée
• Direction : France Mentré, Jérémie Guedj
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epistémologie, histoire des sciences et des techniques. Biostatistique
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Aurélien Latouche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rene Bruno, Aurélien Latouche, Matthieu Resche-Rigon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Virginie Rondeau, Michel Tod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique non linéaire

Analyse de survie

métabolisme

Tumeurs de la prostate

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Modélisation conjointe

Modèle non-linéaire à effets mixtes

Algorithme SAEM

Résumé

L'évaluation de traitements pour le cancer de la prostate métastatique (CPM) repose sur le temps de décès et des mesures de PSA. La modélisation conjointe analysant simultanément évolution du biomarqueur et survie est alors adaptée, mais souvent limitée à un processus longitudinal linéaire. L'objectif de cette thèse est d'étudier la modélisation conjointe quand la cinétique du biomarqueur est décrite par un modèle non-linéaire à effets mixtes (MNLEM). Nous avons montré par simulations que l'algorithme SAEM de Monolix estimait sans biais les paramètres d'un modèle conjoint non-linéaire, avec un risque de première espèce et une puissance à détecter un lien entre les processus satisfaisants. Puis nous avons développé un modèle conjoint mécanistique pour caractériser le lien entre cinétique du PSA et survie chez des patients ayant un CPM et traités par docetaxel. Le modèle structurel du MNLEM a été défini par un système d'équations différentielles (ED) décrivant le mécanisme de production du PSA par des cellules sensibles ou résistante au docetaxel. Le modèle final souligne le rôle prépondérant sur la survie des cellules résistantes, non-observées. Afin de proposer des prédictions individuelles dynamiques, une méthode bayésienne a été implémentée pour fournir la distribution des paramètres individuels. Les performances prédictives du modèle ont pu être évaluées à l'aide de métriques de discrimination et de calibration dépendant du temps. Ces travaux ouvrent la voie au développement de modèles conjoints mécanistiques, tenant compte de l'influence de plusieurs biomarqueurs sur la survie, au moyen d'ED, afin d'améliorer évaluation thérapeutique et prédiction.

Treatment evaluation for metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) relies on time-to-death. Prostate-specific antigen (PSA), assumed to be linked to survival, is frequently measured. Joint modelling which consists in the simultaneous analyse of biomarker's evolution and survival is particularly adapted, but often limited to linear longitudinal process. The objective of this PhD is to study joint modelling when biomarker kinetics is described by a nonlinear mixed-effects model (NLMEM). We established by simulations that the SAEM algorithm of Monolix provided unbiased parameter estimations of a nonlinear joint model, with satisfying type 1 error and power to detect a link between the processes. Then we developed a mechanistic joint model to characterize the relationship between PSA kinetics and survival in mCRPC patients treated by docetaxel. The structural model of the NLMEM was defined by a system of differential equations (DE) describing the mechanism of PSA production by docetaxel-sensitive and -resistant cells. Model selection and evaluation were detailed. The final model showed the predominant role of the non-observed resistant cells on survival. Lastly we expanded tools developed in a linear context for individual dynamic prediction using nonlinear joint model. A Bayesian method provided the distribution of individual parameters. Predictive performances of the model were assessed using time-dependent discrimination and calibration metrics. These works open the way for the development of mechanistic joint models, which enable to account for the impact of several biomarkers on survival through DE, in order to improve therapeutic evaluation and prediction.