Multi-scale modeling of hepatic drug toxicity and its consequences on ammonia detoxification

• Auteur / Autrice : Géraldine Celliere
• Direction : Dirk Drasdo, Andrei Zinovyev
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Denis Thieffry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elmar Heinzle, Denis Thieffry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel A. Beard, Frédéric Yves Bois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie

Glutamate déshydrogénase

Paracétamol

Métabolisme

Ammoniaque

Biologie systémique

Mots clés libres

Modélisation à base d'agents

Evaluation et comparaison de modèles

Extrapolation in vitro-in vivo

Résumé

La détoxification de l'ammoniaque est une fonction clé du foie. Récemment, il a été montré que les réactions communément admises dans ce processus étaient insuffisantes pour comprendre toutes les données expérimentales. Nous avons donc développé des explications possibles sous forme de modèles compartimentaux. Grâce à des procédures statistiques, les modèles ont été évalués et comparés. Il est apparu que l'enzyme glutamate déshydrogénase a une importance capitale dans la détoxification de l'ammoniaque. Lorsque l'on modélise des tissues, le choix de la représentation de l'espace peut influencer les prédictions des modèles. Pour améliorer les modèles 1D actuels, nous avons développé un modèle mufti-échelles du métabolisme hépatique. Le modèle représente chaque cellule individuellement, le métabolisme intracellulaire, et le flux sanguin dans les vaisseaux. L'impact de la représentation de la microarchitecture du foie a été étudiée et des recommandations ont pu être formulées. Dans une 3eme partie, la toxicité du paracétamol sur le foie a été explorée. Est-il possible de prédire l'étendue d'une lésion hépatique in vivo due au paracétamol, grâce à un modèle et des données in vitro ? Nous avons utilisé une combinaison de modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, qui inclus les aspects suivants : profil d'exposition au paracétamol, différence d'activités des enzymes in vitro et in vivo, et inhomogénéités spatiales. Avec ces extensions, la prédiction de la toxicité du paracétamol in vitro a été significativement améliorée.

Ammonia removal is a key liver function. Recently, the consensus reaction scheme involved in hepatic ammonia detoxification has been shown to be insufficient to completely understand ammonia removal. In order to uncover the mechanisms at play, we have developed a series of competing explanations formulated as compartment ODE-based mathematical models. Using statistical procedures, the models have been evaluated and compared. The results suggest that the enzyme glutamate dehydrogenase is a crucial element of ammonia detoxification after acute liver damage. When modeling tissues, the choice of the geometry representation can influence quantitative model predictions. To improve the current 1D models, we have developed a multi-scale model of hepatic metabolism. The model represents each individual hepatocyte, the intracellular metabolism and the blood flow within the blood vessel network. The impact of the precise tissue micro-architecture representation on model predictions has been assessed and recommendations could be drawn concerning its importance. In a third part, the early phase of liver damage is investigated. We address the question whether it is possible to predict the extent of in vivo tissue damage following a paracetamol overdose, via a model and in vitro data. To do so, we have used a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling including the following aspects: (i) the precise drug exposure profile, (ii) the metabolic activity differences between the in vitro and the in vivo situation, and (iii) spatial inhomogeneities within the liver. With these extensions, the prediction of in vivo paracetamol toxicity could be significantly improved.