Caractérisation des poches protéiques et étude de leur druggabilité : vers une prédiction de leur(s) ligand(s) partenaire(s)

Characterization of protein pockets and study of their druggability : towards a prediction of their partner ligand(s)

• Auteur / Autrice : Hiba Abi Hussein
• Direction : Anne-Claude Camproux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médicament, Toxicologie, Chimie et Environnement
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines -- Métabolisme

Protéines -- Conformation

méthodes

Découverte de médicament

Molécules -- Modèles

Médicaments -- Conception

Bibliothèques de petites molécules

Ligands (biochimie)

Bioinformatique

Mots clés libres

Poche protéique

PockDrug Web-serveur

Résumé

Les molécules thérapeutiques se lient préférentiellement à des poches situées à la surface de la protéine. Par conséquent, l'estimation des poches et leur caractérisation sont une étape majeure pour les projets de découverte des cibles thérapeutiques des médicaments. Prédire la capacité d'une poche à lier des molécules drug-like avec haute affinité, ou sa druggabilité, est une étape clé dans le processus de développement de nouveau médicament. Compte tenu des difficultés liées aux problèmes d'estimation de poche et l'absence d'une méthode d'estimation consensus, nous présentons tout d'abord les études caractérisant l'espace des poches et des ligands à travers différents types de descripteurs visant à améliorer la compréhension des méthodes d'estimation et leurs effets sur les correspondances poche-ligand. L'effet de la variabilité méthodologique de l'estimation de poche sur les propriétés des poches a été étudié. Il a été démontré que cette variabilité affecte directement leurs propriétés géométriques. Alors que d'autres types de descripteurs, tels que les descripteurs physico-chimiques et hydrophobes restent relativement stables. Cette variabilité méthodologique affecte également les correspondances entre les paires de poche et de ligand. Le but de ces études était de développer et d'optimiser un webserveur, PockDrug (pockdrug. Rpbs. Univ-paris-diderot. Fr), qui proposent différentes méthodes d'estimation des poches et met à disposition de la communauté scientifique un modèle statistique consensus de prédiction de druggabilité qui surmonte le problème d'estimation de poche. Sur la base de ses performances élevées sur des protéines holo et apo, et les diverses options proposées, PockDrug se classe comme l'un des outils les plus puissants et fiables pour la prédiction de druggabilité, relativement aux méthodes précédemment rapportées dans la littérature. La capacité de PockDrug de prendre en compte les problèmes d'estimation des poches et leur flexibilité a été testée sur différents cas d'étude, renforçant ainsi sa diversité d'utilisation. Notamment, des études de la protéine p53 largement impliquée dans l'apoptose m'a permis d'élaborer un nouveau protocole pour une prédiction complète de la druggabilité combinant à PockDrug différentes méthodes de prédiction complémentaires. De plus, l'étude de la protéine NS1 du virus de la grippe, a démontré l'efficacité de PockDrug dans le suivi des poches et de leur flexibilité, quand il est combiné avec la dynamique moléculaire. Enfin, nous avons aussi étudié les correspondances possibles entre les profils des poches et des ligands dans une perspective de développer une méthode de prédiction de profilage qui peut être orientée pour prédire certains effets secondaires ou pour les projets de repurposing d'un médicament.

Therapeutical molecules bind to preferred active sites, which are mainly pockets located at protein surface. Therefore, pockets estimation and characterization is a major issue in drug target discovery. Predicting protein pocket's ability to bind drug-like molecules with high affinity, i. E. , druggability, is a key step of compound clinical progression projects. Considering the remaining issues of pocket estimation and the lack of a consensus pocket estimation method, we firstly studied the effect of pocket estimation variability on pocket properties lias been studied. It lias been showed that the variability of pocket estimation methods directly affects their geometric properties. While other type of descriptors, such as physicochemical and hydrophobie descriptors remain relatively stable. This methodology variability affects also the correspondences between pocket and ligand pairs. Secondly, I developed PockDrug webserver (pockdrug. Rpbs. Univ-paris-diderot. Fr) that provides different tools of pocket estimation and implements a consensus statistical druggability prediction mode! overcoming the limitation of pocket estimation. Based on its high performance on holo and apo proteins, and the various provided options, PockDrug ranks as one of the most powerful and reliable tool for druggability predictions. PockDrug ability to take into account the pocket estimation issues and flexibility was tested on different case studies, validating and re-enforcing its diversity of use. These studies on p53 proteins and NSI influenza virus allow me to suggest a new complete druggability information protocol combining it to different complementary approaches and to prove its efficacy when used with molecular dynamics, to track pockets and detect their flexibility. Finally, we studied the possible correspondences between pocket and ligands profiles in a perspective of developing a profiling prediction method that can be oriented to predict some side effects or repurposing possibilities of a drug.