Modulation de la machinerie de O-GlcNACylation par l’oncoprotéineTax du virus HTLV-1 et implication dans la transactivation du promoteur viral

Hijacking of the O-GlcNACZYME complex by the HTLV-1 Tax oncoprotein facilitates viral transcription

• Auteur / Autrice : Damien Groussaud
• Direction : Claudine Pique
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin / IC UM3 (UMR 8104 / U1016)
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Ceccaldi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claudine Pique, Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Anne-Sophie Vercoutter-Edouart, Franck Mortreux, Jean-Michel Mesnard, Renaud Mahieux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne-Sophie Vercoutter-Edouart, Franck Mortreux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie

HTLV-1 (virus)

Mots clés libres

Virologie

Virology

Résumé

Le virus HTLV-1 est le seul rétrovirus humain oncogène découvert à ce jour à l’origine d’une lymphoprolifération maligne à cellules T, la leucémie aiguë de l’adulte (ATL). L’oncoprotéine Tax du virus HTLV-1 joue un rôle majeur dans l’établissement de la leucémie mais aussi dans la réplication du virus. Tax régule la transcription du promoteur viral situé au sein du LTR 5’ du virus, gouvernant ainsi sa propre production. Pour ce faire, Tax recrute des dimères du facteur de transcription cellulaire CREB, sous forme phosphorylée, au niveau d’éléments de réponse à l’AMP cyclique (vCRE) situés dans la partie U3 du LTR. La phosphorylation de CREB est un processus crucial pour la transactivation du promoteur viral. CREB est aussi ciblé et régulé par OGlcNAcylation, modification post traductionnelle impliquée dans de nombreuses pathologies comme le cancer, dont la régulation dépend de deux enzymes, l’OGA et l’OGT, formant le complexe OGlcNAzyme. Du fait que Tax dérégule de nombreuses machineries de modifications post traductionnelles et que la OGlcNAcylation régule avec la phosphorylation la stabilité et l‘activité de facteurs de transcriptions, nous avons évalué pour la première fois le statut de la OGlcNAcylation de CREB dans le cadre de l’infection par HTLV-1 et son implication sur la régulation du promoteur viral. Nous avons pu montrer que dans le cadre de l’infection par HTLV-1, la protéine Tax dérégulait la machinerie de OGlcNAcylation en inhibant l’activité de l’OGA. Pour ce faire, Tax interagit avec le complexe OGlcNAzyme entrainant une augmentation de la OGlcNAcylation de CREB favorisant ainsi la transcription du LTR 5’. Ainsi nous avons pu établir pour la première fois une relation entre Tax et la OGlcNAcylation permettant de proposer un nouveau modèle de régulation du LTR viral.

HTLV-1 virus is the only oncogenic human retrovirus discovered to date. It is responsible for a T cell malignant lymphoproliferation named Adult T cell Leukemia. HTLV-1 Tax oncoprotein plays a major role in the development of the leukemia and also in the viral replication. Tax regulates the transcription from the viral promoter located in the virus 5’LTR, favoring its own transcription. In order to do this, Tax recrutes dimers of the phosphorylated cellular transcription factor CREB to viral cyclic AMP response elements (vCRE) situated in the U3 part of the LTR. CREB phosphorylation is a crucial process to allow the transactivation of the viral promoter. CREB is also targeted and regulated by OGlcNAcylation which is a post-translational modification implicated in many pathologies such as cancer. Its regulation depends on two enzymes, OGA and OGT forming the OGlcNAzyme complex. As Tax deregulates many post-translational modification machineries and as OGlcNAcylation regulates the stability and activity of transcriptional factors together with phosphorylation, we have evaluated for the first time the OGlcNAcylation status of CREB in the context of HTLV-1 infection and its implication in the regulation of the viral promoter. We have shown that in the context of HTLV-1 infection, Tax protein was deregulating the OGlcNAcylation machinery leading to an increase in CREB OGlcNAcylation which favors the transcription from the 5’LTR. Thus we have established for the first time a relationship between Tax and OGlcNAcylation allowing us to propose a new model of regulation of the viral LTR.