Thèse soutenue

Modulation de la machinerie de O-GlcNACylation par l’oncoprotéineTax du virus HTLV-1 et implication dans la transactivation du promoteur viral

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Auteur / Autrice : Damien Groussaud
Direction : Claudine Pique
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Virologie
Date : Soutenance le 19/09/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Laboratoire : Institut Cochin / IC UM3 (UMR 8104 / U1016)
Jury : Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Ceccaldi
Examinateurs / Examinatrices : Claudine Pique, Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Anne-Sophie Vercoutter-Edouart, Franck Mortreux, Jean-Michel Mesnard, Renaud Mahieux
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Vercoutter-Edouart, Franck Mortreux

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Le virus HTLV-1 est le seul rétrovirus humain oncogène découvert à ce jour à l’origine d’une lymphoprolifération maligne à cellules T, la leucémie aiguë de l’adulte (ATL). L’oncoprotéine Tax du virus HTLV-1 joue un rôle majeur dans l’établissement de la leucémie mais aussi dans la réplication du virus. Tax régule la transcription du promoteur viral situé au sein du LTR 5’ du virus, gouvernant ainsi sa propre production. Pour ce faire, Tax recrute des dimères du facteur de transcription cellulaire CREB, sous forme phosphorylée, au niveau d’éléments de réponse à l’AMP cyclique (vCRE) situés dans la partie U3 du LTR. La phosphorylation de CREB est un processus crucial pour la transactivation du promoteur viral. CREB est aussi ciblé et régulé par OGlcNAcylation, modification post traductionnelle impliquée dans de nombreuses pathologies comme le cancer, dont la régulation dépend de deux enzymes, l’OGA et l’OGT, formant le complexe OGlcNAzyme. Du fait que Tax dérégule de nombreuses machineries de modifications post traductionnelles et que la OGlcNAcylation régule avec la phosphorylation la stabilité et l‘activité de facteurs de transcriptions, nous avons évalué pour la première fois le statut de la OGlcNAcylation de CREB dans le cadre de l’infection par HTLV-1 et son implication sur la régulation du promoteur viral. Nous avons pu montrer que dans le cadre de l’infection par HTLV-1, la protéine Tax dérégulait la machinerie de OGlcNAcylation en inhibant l’activité de l’OGA. Pour ce faire, Tax interagit avec le complexe OGlcNAzyme entrainant une augmentation de la OGlcNAcylation de CREB favorisant ainsi la transcription du LTR 5’. Ainsi nous avons pu établir pour la première fois une relation entre Tax et la OGlcNAcylation permettant de proposer un nouveau modèle de régulation du LTR viral.