Caractérisations thermodynamiques et spectrales de substances actives et d'excipients entrant dans la fabrication de médicaments issus de la contrefaçon : étude du potentiel de détection de ces substances par spectroscopie térahertz miniaturisée

Thermodynamic and spectral characterization of active substances and excipients used in counterfeit medicines : study of the potential of detection of these substances by miniaturized terahertz spectroscopy

• Auteur / Autrice : Frédéric Rosa
• Direction : Philippe Espeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS) (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Noureddine Ghermani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Noureddine Ghermani, Jérémie Soulestin, Bernd Fischer, Sylvie Michel, Jésus Ayala-Sanmartin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Noureddine Ghermani, Jérémie Soulestin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thermodynamique

Excipients

Spectroscopie terahertz

Rayons X -- Diffraction

Diffraction sur poudres

Analyse thermique

Contrefaçon de médicaments

Mots clés libres

Polymorphisme

Contrefaçons

Analyses thermiques

Diffraction des rayons X sur poudres

Structure cristalline

Spectroscopie térahertz

Polymorphism

Counterfeit drugs

Thermal analysis

X-ray powder diffraction

Crystal structure

Terahertz spectroscopy

Résumé

Ce travail de thèse porte sur la caractérisation thermodynamique et spectrale de substances actives et d'excipients utilisés dans les contrefaçons de médicaments. Ceci s'inscrit dans un projet dont l'objectif est de développer un appareil portatif miniaturisé utilisant la technologie térahertz dans le but d'améliorer la détection des contrefaçons de médicaments. La mise en place d'une base de données térahertz passe par l'association d'un spectre térahertz à la bonne forme solide d'une substance. Pour ce faire, un travail préliminaire de caractérisation thermodynamique et d'identification doit être réalisé. Les substances étudiées sont issues du marché de la contrefaçon, il s'agit du paracétamol, de la caféine, du chlorhydrate de sibutramine monohydraté, de la p-synéphrine et de la phénolphtaléine. Ces substances ont été caractérisées par des méthodes d'analyse thermique (DSC/ATG) et la diffraction des rayons X sur poudres. Ces études ont permis de combler un grand nombre de données manquantes sur ces substances. Ainsi la structure cristalline et les caractéristiques de fusion de la p-synéphrine et de la phénolphtaléine ont été déterminées. Nous avons également mis en évidence un cas rare de comportement péritectoïdique entre la forme racémique et le conglomérat du chlorhydrate de sibutramine anhydre. La résolution de la structure cristalline du conglomérat a également été obtenue. Il ressort de ces études que la spectroscopie térahertz est une méthode capable de détecter les transitions solide-solide, les transitions vitreuses mais également les phénomènes de cristallisation froide. Ainsi il est possible de différencier les polymorphes d'une substance mais aussi les formes hydratées des formes anhydres.

This thesis focuses on the thermodynamic and spectral characterization of active substances and excipients used in counterfeit medicines. This work is part of a project whose objective is to develop a portable device using miniaturized terahertz technology in order to improve detection of counterfeit drugs. The establishment of a terahertz database requires the association of a terahertz spectrum to the good solid form of a substance. To do this, a preliminary work of thermodynamic characterization and identification must be carried out. The studied substances are from the counterfeit market, such as paracetamol, caffeine, sibutramine hydrochloride monohydrate, p-synephrine and phenolphthalein. These substances have been characterized by thermal analysis methods (DSC / TGA) and X-ray powder diffraction.These studies enabled to complete missing data on these substances. Thus, the crystal structure and the melting characteristics of the p-synephrine and phenolphthalein were determined. We have also identified a rare case of peritectoïdic behavior between the racemic form and the anhydrous sibutramine hydrochloride conglomerate. There finement of the crystal structure of the conglomerate was also obtained. It appears from these studies that the terahertz spectroscopy is a method capable of detecting solid-solid transitions, glass transitions but also the cold crystallization phenomena. Thus, it is possible to distinguish polymorphs of a substance but also the hydrated forms from the anhydrous forms.