Fonctionnalisation de pyrimidines : développement de nouveaux inhibiteurs de la Kinase d’Adhésion Focale (FAK) à visée anti-tumorale

Functionalisation of pyrimidines : development of new inhibitors of the focal adhesion kinase (FAK) for anti-tumor purpose

• Auteur / Autrice : Expédite Yen-Pon
• Direction : Huixiong Chen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 04/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Routier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Samir Messaoudi, Virginie Mouriès-Mansuy, Mélanie Ethève-Quelquejeu, Christiane Garbay
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Samir Messaoudi, Virginie Mouriès-Mansuy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Pyrimidines

Composés hétérocycliques

Synthèse (chimie)

Inhibiteurs

Protéine FAK

Mots clés libres

FAK

Cancer

Buchwald-Hartwig

Hétérocycles

Pyrimidine

CuAAC

FAK

Cancer

Buchwald-Hartwig

Heterocycles

CuAAC

Résumé

Cette thèse porte sur la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la kinase d'adhésion focale (FAK). Cette kinase est reliée à la régulation de nombreux processus cellulaires et son dysfonctionnement est impliqué dans différentes pathologies et notamment dans les cancers. Nous avons travaillé sur le développement de trois familles d'inhibiteurs toutes structurées autour d'un noyau pyrimidinique central : Les inhibiteurs de type I ciblent la structure rigide et conservée de la conformation active de la kinase et vont mimer les interactions faites avec l'ATP ; Les inhibiteurs de type II vont eux cibler la forme inactive de la kinase qui est dynamique et de structure moins conservée; Les inhibiteurs irréversibles qui vont se lier de façon covalente avec un résidu cystéine de l'enzyme. Ces inhibiteurs auront une structure basée sur un inhibiteur de type I auquel sera rajouté via un espaceur un motif électrophile. La synthèse de ces nouveaux inhibiteurs a impliqué des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au Cu(I), la formation de liaison carbone-azote via des réactions de couplage de type Buchwald-Hartwig ou de Ullmann et la chimie hétérocyclique classique. L'affinité de ces molécules pour la kinase d'adhésion focale ont été évaluées et l'une d'entre elles a montré une affinité remarquable avec une CI50 de 0.5nM.

The focal adhesion kinase (FAK) is an ubiquitous tyrosine kinase that has been validated as an attractive target for anti-cancer research. Ample evidence has indicated that FAK signaling pathways can stimulate tumor progression and metastasis through their regulation of cell migration, invasion. Moreover, FAK has also been related to angiogenesis processes. The work reported here deals with the development of three families of inhibitors of this protein, with a central pyrimidine core: type I: molecules targeting the rigid and highly conserved kinase active state;?type II: others targeting the inactive form structurally highly diverse and dynamic ; irreversible inhibitors: combining an electrophilic group that would specifically react with a specific cystein and a good reversible inhibitor. The synthesis of these new inhibitors involved copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition, C-N bond formation via Buchwald-Hartwig cross coupling reactions or Ullmann coupling and classical heterocyclic chemistry. Some of these new compounds have shown a remarkable affinity for FAK with an IC50 of 0.5 nM.